1他克莫司-早期缓解(科室会基本幻灯).pptx

保护足细胞功能,早期缓解蛋白尿
他克莫司与肾小球疾病
内容
他克莫司简介
他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究
他克莫司在肾小球疾病中的用法
发展简史和现状
FK506 研究名
Tacrolimus 英文通用名
他克莫司中文通用名
Prograf 英文商品名
普乐可复中文商品名
1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌,发酵,纯化及分离出他克莫司。
他克莫司:新一代的免疫抑制剂
属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂
作用强度是环孢素A的10~100倍
口服后经胃肠道吸收,血药浓度平均达峰时间1~2小时
主要经CYP3A4同工酶代谢
生物利用度个体差异大
药物清除半衰期12~19小时
清除途径:胆道和粪便
Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12):1247-97
FKBP12:FK506结合蛋白;
Calcineurin:钙调磷酸酶;
Calmodulin:钙调蛋白
NFAT:活化T细胞核因子;nuclear factor of activated T cells
IL-2 promotor:IL-2启动子
2009年他克莫司被KDIGO推荐作为肾移植术后优于环孢素的一线基础用药。
2009年5月29日FDA正式批准他克莫司+MMF为肾移植术后标准用药方案
早期动物实验显示他克莫司可以有效治疗免疫性肾病
文献作者与年份
动物模型
主要结果(与对照组比较)
Kobayashi M, et al. 19981
膜性肾病大鼠模型(2w)
尿蛋白及血胆固醇水平显著下降
Nakahama H, et al. 19992
膜性肾病大鼠模型( 2w)
尿蛋白显著下降; 肾脏组织学改善
Hamar P, et al. 20013
肾小球硬化大鼠模型( 20w)
血清IL-2及TGF-β水平显著下降
蛋白尿及肾脏组织学显著改善
Entani C, et
狼疮性肾炎小鼠模型(20W)
抗ds-DNA抗体及补体C3显著改善
尿蛋白,肾功能以及组织学显著改善
Sugiyama M, et
狼疮性肾炎小鼠模型(8周)
抗ds-DNA抗体滴度显著下降
蛋白尿及组织学显著改善
存活率显著上升
M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8.
H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7.
P, Peti-Peterdi J, Szabó A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41.
C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5.
M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.
近期的机制研究显示:他克莫司可以通过非免疫途径早期控制蛋白尿
NATURE MEDICINE VOLUME 14 [ NUMBER 9 [ SEPTEMBER 2008
2010 ASN Abstract F-PO1188
Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China
他克莫司显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达,并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达
他克莫司治疗后的IgA肾病患者,钙调磷酸酶的表达下降,而synaptopodin的表达增加
2010 Abstract [PUB619]
Qingxian Zhang, et al. Peking University. China
内容
他克莫司简介
他克莫司治疗不同类型肾小球疾病的经典研究
他克莫司与CTx的对照研究
他克莫司与环孢素的对照研究
他克莫司治疗难治性肾小球疾病
他克莫司单药治疗的疗效和安全性
他克莫司在肾小球疾病中的用法
他克莫司与CTx对照治疗原发性膜性肾病的多中心研究
73例活检证实的膜性肾病患者随机分组:
他克莫司组(39例): ,5-10ng/ml 治疗6M, 2-5ng/ml治疗3M
环磷酰胺组(34例):口服100 mg/d 治疗4个月
两组均联合强的松1mg/kg/d 治疗4周,然后逐渐减量至第8个月停药
8例患者1年后重复肾活检,结果未显示有肾毒性改