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中药靶向归肝经代谢的研究进展
摘要:中药化学成分和提取物经人体吸收分布后,在肝脏通过细胞色素P450酶进行代谢,它是人体内最重要的药物代谢酶,多种中药代谢时能够抑制或诱导某个或某些细胞色素P450亚酶,从而影响合用药物的代谢,导致药物相互作用发生。中药的代谢研究,可提高中药使用的安全性和有效性,指导临床合理用药,同时推动中药研究的现代化进程。本文介绍了中药代谢中细胞色素P450研究背景及现状,中药有效成分对细胞色素P450的调控作用,细胞色素p450酶的药代动力学研究,中药对药物代谢酶的影响及药物代谢酶在临床药物治疗和新药研究过程中的应用,以期系统了解并指导该领域的研究。
关键词:细胞色素P450 (CYP450);肝脏代谢;中药;
随着中药在临床上的广泛应用和研究的不断深入,中药的代谢研究近年来逐渐成为中药研究的热点领域之一,相关报道越来越多。对中药的代谢研究是中药现代化研究的重要方面,可为临床安全、有效、合理用药提供科学依据。
1中药代谢中细胞色素P450研究背景及现状
近年来,药物间的相互作用日益受到人们的重视,致死性药物相互作用时有报道。经研究证实,药物联合应用时,基于肝细胞色素P450酶系的相互作用占很大的比例,结果也最为严重。药物代谢的主要场所是肝脏,肝脏进行生物转化则依赖于微粒体中的多种酶系,其中最重要的是细胞色素 P450混合功能氧化酶(简称CYP450),它是由许多同工酶组成的超家族,属于单加氧酶(monooxygenase),又称为多功能氧化酶(mixed function oxidase)、羟化酶(hydroxylase),因其还原态的吸收峰在450nm处,故名,广泛分布于动物、植物、微生物的各种组织中[1]。细胞色素P450氧化酶系在代谢外源性物质时主要有两大功能:一是降低活性而使化合物灭活。药物大多具有亲脂性,有利于通过细胞膜而达到作用位点,但不利于药物的体内消除,累积后浓度过高易产生毒性,细胞色素P450酶系恰恰具有清除功能,通过催化氧化作用,使其代谢产物水溶性增加而易于从肾脏排泄。这种氧化作用通常情况下会使底物的生物学活性降低,可以使一些有毒的药物降低毒性。二是经过氧化作用后使化合物激活而具有某种活性,有些底物经代谢后,其水溶性增强,但其经过基团修饰后,生物学活性也随之增强,例如芳香胺类和杂环胺类化合物,在煎烤的鱼肉类中多见,本身不能致癌,但经过CYPIAZ的N一轻化氧化作用后,就具有了较强的致癌活性。自1955年发现P450酶系以来,它的催化反应机制逐步被人们认识:通过电子传递系统,将分子氧还原,并将其中的一个氧原子加到底物中,反应需要细胞色素p450还原酶(NADPH)。后者通过2个辅基FAD和FMN,从NADPH转移2个电子给不同的P450酶系。由细胞色素P450与NADPH组成的单加氧酶系能够催化多种内源、外源物在体内的氧化反应,使化学物质的活性或毒性、药物的药效发生变化。然后释放氧化的底物,P450酶回到初始状态[2]。由于它在药物消除和前致癌物活化中的作用,该酶系的研究一直是药理和毒理学中一个重要且十分引人注目的领域。
在机体内,影响P450酶活性的因素比较多,许多药物既是P450酶的代谢底物,但同时也是酶的诱导剂或抑制剂。因而,联合用药时,一种药物可能对代谢另一药物相关的P450酶产生调控作用,