地中海贫血的研究进展.doc

α-地中海贫血的研究进展
张媚媚
(广东第二师范学院生物系广东广州 510303)
摘要:α-地中海贫血(α-thalassemia),简称α地贫,是由于α珠蛋白基因的缺失或突变功能障碍导致α珠蛋白肽链合成速率减少或不合成,造成α链和非α链合成不均衡,从而引起的溶血性贫血病,具有高度遗传异质性,在我国广东、广西、海南等省均为高发区。重型α地贫胎儿(Barts 水肿),多在妊娠末期胎死腹中或产下即死。因此,在地贫高发区对夫妇双方均为地贫基因携带者的孕妇,在妊娠早期筛查或中期进行产前诊断,防止重型地贫儿出生,以减少出生缺陷。
关键词:α-地中海贫血;分子基础;临床症状;基因检测
地中海贫血(Thalassemia,简称地贫)是一组严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病,于1925年有Cooley和Lee首先描述,最早发现于地中海地区的人群,故称为地贫,又被称为海洋性贫血或珠蛋白生成障碍性贫血,其致病基因为人类珠蛋白基因,α-地中海贫血(以下称α地贫)是由于α珠蛋白基因的缺失或突变功能障碍导致α珠蛋白肽链合成速率减少或不合成,造成α链和非α链合成不均衡,从而引起的溶血性贫血病[1], 是我国华南地区最常见的常染色体隐性遗传性血液病之一[2]。α地贫广泛分布于全世界,多发地区为地中海沿岸国家、中东、印度与东南亚广大地区,我国广东、广西、海南等省为高发区,%[3]。
α地贫基因携带者婚配的下一代有1/4的机会罹患重型地贫,而且目前对此病尚无有效的治疗方法。因此,检出α地贫基因携带者是防止患病儿出生,提高人口素质的前提。为此,本文旨在了解α地贫的发病情况及其基因型分布情况,为遗传筛查和产前基因诊断提供真实资料,以减少出生缺陷。
1 分子基础和基因类型
发病的分子基础
地中海贫血是我国南方最常见和危害最大的遗传病之一。α地贫是具有高度异质性的单基因遗传病。编码α-珠蛋白链的基因是位于16 号染色体短臂末端的(16p13. 3-pter)α珠蛋白基因簇的成员之一。总长约29kb 包含7 个连锁的α类基因或假基因,即有2 个α基因(α1 、α2 ) ,1 个胚胎类基因(ζ2 ) ,3 个假基因(фζ1 、фα2 、фα1 ) 和1 个未知功能基因(θ) 。其中排列顺序为:5′-2-фζ1-фα2-фα1-α2-α1-θ-3′。α-Thal 主要是由于α-珠蛋白基因合成的减少或缺失所致。
α地贫的基因类型f
α地贫有缺失型和非缺失型两大基因类型[4],缺失型是我国主要类型,而东南亚缺失
(--SEA)、右侧缺失(-)和左侧缺失(-)[3]是中国人最常见的α地贫缺失类型。
缺失型α地贫-1 :缺失从5. 2 kb 到整个基因簇不等,共有16 种类型,在中国主要是东南亚缺失型, (α-SEA占95 %;缺失型α地贫-2 ,缺失可累及1 个α基因(α1 或α2 ) 、部分α2 基因或α2 基因的5′端或α1 基因的3′端。目前已发现8 种基因型,其中最常见的两种缺失型为右缺失型(-α3. 7 ) 和左缺失型(-α4. 2 ) 。
非缺失型α地贫:指用限制性内切酶图谱法未能检出明显的基因缺失,但在其中可能包括导致基因功能丧失的小片段核苷酸的缺失、插入或碱基替代。至目前共有40 多种非缺失型α地贫被报道,在中国南方最常见的是血红蛋白Constant Spring (Hb CS) 基因突变及少量Hb Quong Sze (HbQS) 基因突变。根据基因的缺失或突变情况,临床可将α地贫分为静止型、轻型、中间型(Hb H 病) 和重型(Hb Bart′s 胎儿水肿综合征) 。
2 临床症状及危害
我国α地贫依据临床症状的轻重可分为:静止型α地贫(缺失1个α基因);轻型α地贫(也称标准型α地贫,缺失2个α基因);中间型α地贫(又称HbH病,缺失3个α基因);重型α地贫(又称Hb Bart’s胎儿水肿综合征,缺失4个α基因),其中后两者危害严重。HbH病可致患者中至重度贫血,肝脾肿大,骨骼变形;Hb Bart’s胎儿水肿综合征可致使胎儿宫内水肿及死胎,可导致严重产科并发症[5]。
东南亚缺失型(--SEA/αα)是我国最常见的缺失类型,它是Hb Bart’s胎儿水肿综合征和HbH病的分子基础。已有报道95%以上的α地贫缺失类型是--SEA/αα,该缺失型在人群中的基因携带约为4%[6]。--SEA基因的纯合子构成Hb Bart’s胎儿水肿综合征,若夫妻双方同为东南亚缺失型地贫时,其子女有25%的机会罹患此病。--SEA/αα与静止型α地贫(--)组合都会构成缺失型HbH病,若夫妻一方为东南亚缺失型α地贫