降糖新药-SGLT2抑制剂.doc

降糖新药-SGLT2抑制剂
崔志梅(通讯作者) 杨宏杰(上海中医药大学附属中西医结合岳阳医院内分泌科 200437)
【摘要】钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过增加肾脏葡萄糖的排出量而改善糖尿病患者的高血糖状态,同时可减轻体重,对胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能具有一定的保护作用。因此,SGLT2抑制剂治疗糖尿病已经成为国内外新兴起的一个研究热点。
【关键词】钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂糖尿病血糖
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。血浆葡萄糖在肾小球中被滤过,并在近端小管被主动再吸收返回到血液中。SGLT2分布在肾脏,是控制这一过程的主要蛋白,其作用是吸收原尿中的葡萄糖,并将其返回到血液中。因此抑制SGLT2的活性就能够增加尿中葡萄糖的排泄从而降低血糖浓度,这个方法与以往不同的途径降低了血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖的代谢,它可以作为一种新颖的血糖控制方法。
-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)的作用
SGLTs由溶质载体基因(SLC)家族的SLC5基因编码,是一个细胞膜载体蛋白家族,负责葡萄糖、氨基酸、维生素、电解质等物质的跨膜细胞运输,目前已发现6种亚型,其中最重要的是SGLT1和SGLT2。SGLT1和SGLT2有59%的氨基酸具有同源性,SGLT1主要在肠上皮细胞中表达,从肠管腔中转运葡萄糖和半乳糖,同时也在肾近端小管S2和S3段表达,重吸收肾小管近端未被SGLT2重吸收的葡萄糖[1]。SGLT2几乎都在肾近端小管的S1段表达,调控大部分滤过液中葡萄糖的重吸收[2]。SGLT2和SGLT1表现出不同的转运特征。SGLT2对葡萄糖和钠进行1:1的转运,而SGLT1则是转运1分子的葡萄糖同时转运2分子的Na+。肾小球滤过的葡萄糖90%在近端小管的S1段和S2段重吸收,其余10%在S3段被重吸收[3]。

SGLT2抑制剂的作用机制是影响肾近端小管的钠葡萄糖转运蛋白,但是SGLT2抑制剂的分子水平的作用机制还不清楚。Pajor等[4]认为其抑制作用包括SGLT2抑制剂的葡萄糖基竞争性结合转运蛋白葡萄糖基的结合位点,以及糖苷元可能与SGLT疏水基或芳香残基相互作用;人SGLT2保守的半胱氨酸615残基使得抑制剂的结合位点的结构得以保持,并不直接与抑制剂结合。
动物实验证实长期高血糖时SGLT2mRNA表达增加,在进行胰岛素治疗血糖得到良好控制时表达恢复正常[5]。Jurczak等[6]发现,敲除小鼠的SGLT2基因后,小鼠的尿量增加3倍,尿糖增加500倍,高脂饲料和肥胖相关的高血糖症减轻,葡萄糖耐量异常得到改善,并能保护胰岛β细胞,表现为β细胞数量增加60%的同时细胞凋亡减少。该研究证实,抑制SGLT2的活性将是一种治疗2型糖尿病的非胰岛素依赖性的新方法。

根皮苷(Phlorizin) Phlorizin是人类最早发现的SGLT抑制剂,早在1985年就从苹果树的根皮中分离出来。在一些动物模型中,根皮苷在不造成低血糖的情况下能降低空腹和餐后血糖[7]。但是由于其在小肠中容易被根皮苷水解酶水解导致生物利用度低[8],且除了抑制SGLT2还能抑制其它的载体,副作用比