钙联合维生素D防治骨质疏松的卫生经济学评价.docx

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复旦大学公共卫生学院 陈洁 曹阳一、争论背景
我国原发性骨质疏松罹患率较高。依据对中国 40 岁以上人群原发性骨质疏松患病率统
计，占总人口 ％，男性为 ％，女性为 ％。随着我国老年人口在人群中的比例不断增加，骨质疏松症〔osteoporosis, OP〕的发生率也不断增加。如以下图所示，加坡的一项回忆性争论说明老年人的髋部骨折具有很高致死率和致残率。
图 1 280 例 60 岁以上患者髋部骨折发生后 1 年内状况
由于骨质的流失是一个缓慢的过程，开头时毫无病症，所以 OP 的发生和进展格外隐匿， 骨骼变得越来越脆弱，等这种疾病表现出病症甚至发生骨折时，常常已经错过了可以实行预 防措施的时期。所以，OP 也被称为“无声的杀手”，必需对它进展早期的预防和治疗。
在欧洲、大洋洲和美洲，OP 已经受到高度重视。OP 已成为一种带来严峻疾病负担的全球性疾病，造成了严峻的公共卫生问题。以美国为例，每年用于 OP 患者和OP 性骨折患者的直接医疗费用平均每天为 3800 万美元，已经超过了乳腺癌的治疗费用。 OP 造成的后果涉 及经济、生理和社会心理等多方面，对患者本人、家庭以及社会产生严峻影响。因此，各国政府、医务界及社会公众已普遍生疏到，OP 是当今社会中一个发病率高、涉及人群广、致病危急因素简单、后果严峻的公众安康问题。
在中国，随着老年人口的增加，骨质疏松的患病率也在增加。到2025 年，将有 亿的老年人患骨质疏松。骨折人数每10 年增加 30%，髋骨骨折增加 4 倍。在中国，OP ± 万元，只有有效掌握治疗费及药费，才能削减OP 性骨折占用医疗资源、减轻患者与社会的经济负担。
Meta 分析说明，钙制剂联合维生素D 是预防和治疗OP 有效措施。在中国一些大城市， 钙和维生素D 这两类药物消费总金额占据了治疗OP 药品的半壁江山。国外的卫生经济学争论说明，补充钙或钙加维生素D 是比较经济的预防OP 性骨折的方法，每天花费不超过5 美元。
在卫生经济学上，钙制剂联合维生素D 治疗方案是否优于其他方案，国内尚无相关的争论。
二、争论方法
承受系统综述的方法，对国内外的医学文献资源进展全面检索，找出涉及钙剂或/和维生素 D 治疗OP 的卫生经济学争论，进展系统的文献回忆。依据事先设定的文献纳入和排解标准，筛选目标文献，并对入选文献进展质量评价。提取入选文献中有关OP 治疗的疗效数据和卫生经济学数据，承受meta 分析或汇总分析的方法对数据进展综合，对钙剂加维生素D 与其他治疗OP 方案的本钱效果、本钱效用或本钱效益得进展比较，得出综合结论。
1、检索资源
中文资源：如中国生物医学文献效劳系统、中国学问根底设施工程、维普资讯、万方数据等。
英文资源：如PubMed、Springer、ScienceDirect、InterScience 等。
表 1 检索策略
2、纳入原则
临床争论：临床随机比照试验；对使用钙或钙加维生素D 的本钱效果、本钱效益或本钱效用进展了分析；对受试对象有明确的纳入标准和排解标准；治疗方案承受随机安排 的方式；诊断标准及疗效评价标准明确；治疗方案有明确描述；治疗过程完整、疗效确定； 对治疗的本钱和结局承受了有效率、货币或质量调整生命年等卫生经济学指标进展表示。
系统综述：含有钙或钙加维生素D 治疗OP 的多个临床随机比照试验；文献中对多种治疗方案的本钱效果、成果效益或本钱效用进展了综合评价与比照。
3、争论筛选
对检索到的文献通过逐篇阅读摘要，排解未做卫生经济学评价以及重复的文献，获得 初步的相关文献，然后对相关查阅原文，进展具体阅读，排解不符合纳入原则的争论和综述， 最终获得与争论问题亲热相关的文献。
4、证据评价
临床争论：依据是否有明确的病例纳入标准和排解标准、处理方案是否为随机安排、治疗过程中是否承受了盲法以及是否对失访状况进展了描述等方面，对各争论的质量进 行了评价。
承受了随机比照试验或队列争论的数据、利用卫生经济学模型进展模拟分析的 争论：依据原试验或队列争论的质量进展了质量评价。
系统综述：依据是否有明确的文献纳入和剔除标准、文献的检索是否全面以及是否对纳入文献的质量进展分析等方面进展了评价。
5、证据质量
表 2 随机比照争论和卫生经济学模拟争论的质量
表 3 系统综述的质量
6、数据综合
承受本钱效果分析、本钱效用分析、增量本钱效果或增量本钱效用分析，对不同争论中 OP 治疗与预防方案进展卫生经济学评价。承受广义的根本方差法〔general
variance-based method〕对多项争论的本钱效果、本钱效用或相对危急度进展综合。不同争论的异质性检验承受了Fleiss 法。
三、结果
国内 3 项临床随机比照争论的结果显示，在疗效没有显著差异的状况下，承受钙剂加维生素D 的治疗方案的人均药品本钱〔2421 元/年〕要明显低于承受激素〔2911 元/年〕或二膦酸盐〔2899 元/年〕治疗的本钱。
国外争论的结果说明，承受钙加维生素 D 治疗OP 的本钱略低于雌激素，显著低于二膦酸盐类药物，而其本钱效用在全部治疗方案中是最好的，在全部年龄段获得 1 个质量调整生命年〔QALY〕的本钱都低于 45000 美元，其增量本钱效用显著低于单独使用钙剂和雷洛西芬。
1、国内临床争论的结果
表 4 国内包括钙制剂和维生素D 的 OP 治疗卫生经济学评价
2、效果比较
与其他治疗方法相比，维生素D 加钙可使髋部骨折风险的降低〔RR=〕，虽然其效果要低于二膦酸盐治疗方法〔RR=-〕。但是由于骨折的年发生率较低〔在老年妇女中约占 5%左右〕，从本钱效果来看，每多获得一个质量调整生命年，使用二膦酸盐的的本钱要比维生素D 加钙高出 40-600 万欧元，相比较来言，维生素D 加钙更具有本钱效果。
对于非椎骨骨折，虽然有多项治疗方案可能降低骨折的风险，但仅有二膦酸盐显示出具有统计学意义。而对于椎骨骨折，二膦酸盐〔RR=；95% CI，-〕、降钙素 〔RR=；95% CI， -〕、氟化物〔RR=；95% CI，-〕和
雷洛西芬〔RR=；95% CI，-〕都显示出访骨折的风险降低且有意义，不过异质性检验的结果说明各RR 值之间并无统计学差异〔c2=，df=3，p=〕。单独从降低由于OP 导致的骨折风险上来看，相对于其他治疗方案，钙加维生素D 没有明显优势。
综合上述两组数据的分析结果，单从降低骨折风险来看，尚不能认为钙加维生素D 与其他治疗方案存在统计学差异。
3、本钱估量
对于与已经确认的OP 相关的安康状态，估量了对这些安康状态进展治疗、使用药物以及这些治疗所带来的不良药物反响所产生的本钱。这些安康状态包括：
髋部骨折〔hip fracture〕
由于髋部骨折导致住在护理院中〔confinement to nursing home due to hip fracture〕
髋部骨折导致的死亡〔death due to hip fracture〕
椎骨骨折〔vertebral fracture〕
腕骨骨折〔wrist fracture〕
其他骨折〔other fractures〕
乳腺癌〔breast cancer〕
乳腺癌导致的死亡〔death due to breast cancer〕
冠心病〔CHD〕
CHD 导致的死亡〔death due to CHD〕
额外的“安康”生命年〔additional ‘healthy’ life-years〕
各种药物的年均费用是基于Kanis 等和Stevenson 等所供给的各种药物年均费用的平均值。
表 5 不同治疗药物的本钱〔按 2025 年的价格〕
4、卫生经济学评价结果
在本钱效果分析中承受了 45000USD/QALY 作为门槛值，即：每获得一个质量调整生命年的本钱〔USD/QALY gained〕少于 45000 美元，则认为治疗方案具有本钱效果。由于在计算本钱效果时承受了可信区间〔CI〕，结合这一条件，我们划分出不同的本钱效果等级，如以下图所示。在我们的综述中，等级A、B 和C 被认为是具有本钱效果。对于本钱和QALY 的折现率，我们依据已经发表的指南，分别取6%和 %。
表 6 不同治疗药物和年龄组的本钱效果等级
随着治疗对象的年龄增加，各种治疗方案的本钱效果也增加。从年均QALY 所消耗的成原来看，其中只有钙剂加维生素D 在 80 岁年龄组可能获得净收益，而在其他年龄组，其本钱效果也均<45000 USD/QALY〔2 个 B 级、1 个C 级〕，明显好于其他治疗方案。
对于表 6 中所列出的等级为C 或更好的状况，在各年龄段进展了增量本钱效果分析(由于在一些国家中氟化物和阿法骨化醇尚未被列入治疗OP 的合法用药，所以分析中没有将其包括在内)。各种治疗方案的边际本钱和边际效用见表7。
表 7 各种干预措施
图 2 不同治疗方案治疗骨质疏松的边际本钱/边际效用
依据图 1，各种治疗方案的边际本钱均随着治疗对象年龄的增加而下降，而钙加维生素 D 的边际本钱低于其他全部治疗方案，且在80 岁年龄组时为负值，说明在此年龄段，承受钙加维生素D 防治骨质疏松会产生净收益。与最接近的HRT 方案相比，每增加一个QALY 所需增加的钙剂加维生素D 的投入要低 1 万多美元〔-15400 美元/QALY vs -1900 美元/QALY〕。
四、争论
OP 的常见干预措施有激素替代治疗〔HRT〕、钙、维生素D、钙三醇、降钙素、二膦酸盐、氟化物和体育熬炼等。
1、钙与维生素 D 的联合作用
图 3 在 9 年的跟踪中，无论是对于髋骨、椎骨还是全身骨骼，钙加维生素D(CaD)组的骨密度都要高于比照组
和劝慰剂或不治疗相比，维生素D 加钙的治疗效果已经得到了很多争论确实认， Jackson 等和Huang 等的争论说明，补充维生素D 和钙能维持骨密度、预防髋部骨折，且其好处有剂量依靠关系，可以将 60 岁以上妇女的骨折降低 21%。髋部骨折风险的降低尤为明显。
Harwood 等对 150 例髋部骨折的老年妇女进展随机比照试验，承受注射维生素D、口服维生素D 加钙或不治疗，随访 1 年的结果说明口服维生素D 加钙组的 25-(OH)D 水平增加和甲状旁腺激素水平削减最明显，认为补充维生素 D 不管口服或注射，都可以增加骨密度并削减跌倒，合并补钙，效果更为明显。
Boonen 等的分析说明单独使用Vit D 不能降低髋部骨折风险，而联合使用Vit D 和钙相对于单独使用Vit D 可以使髋部骨折风险降低 25%。