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细胞凋亡与衰老论文.doc细胞凋亡与衰老论文
【关键词】细胞凋亡;衰老
衰老是指增龄过程中机体出现的多器官渐进性功能减退,其确切机制并不清楚,有多种学说,如自由基学说、端粒学说和细胞凋亡学说等。以啮齿类动物为研究对象,肌肉、脑、心脏等多种衰老组织中均存在细胞凋亡异常〔1〕。细胞凋亡参与多种与衰老相关的病理过程,如骨质疏松、阿尔茨海默病等。目前细胞凋亡在衰老中的作用成为国内外研究热点,本文就二者的最新研究进展作综述。
1 细胞凋亡
细胞凋亡涉及一系列基因的激活、表达及调控, B)进入靶细胞,活化caspase3,造成细胞凋亡。
caspase在多条细胞凋亡途径中发挥调节和执行凋亡作用。在老年大鼠多种组织可观察到不同caspase活性升高。如果缺少该酶,细胞凋亡速度减慢,损伤细胞堆积促进机体老化。caspase2在线粒体凋亡途径上游发挥调节作用,caspase2基因敲除小鼠缺少该酶,表现许多早老症状:寿命缩短,毛发生长受损,骨密度丢失加快〔3〕。
衰老凋亡信号
氧化应激随增龄,机体氧化防御能力下降,活性氧(ROS)生成增多,作为ROS主要产生场所,线粒体成为攻击目标。线粒体功能紊乱使ROS生成进一步增多,细胞内蛋白质、脂类过氧化水平升高导致机体衰老。衰老机体各组织中均有不同程度氧化应激。氧化应激水平升高也激活线粒体凋亡途径,通透性转换孔开放,线粒体膜电位下降,线粒体释放Cyt c,引起细胞凋亡。AIF是线粒体一种氧化还原酶,可清除自由基。皮层AIF水平随增龄显著升高,说明氧化应激水平升高,由于AIF也参与细胞凋亡,提示衰老过程中细胞凋亡速度增加〔4〕。热量限制通过减少ROS生成而延缓衰老,也可减少细胞凋亡,说明氧化应激通过调节线粒体凋亡途径引起机体老化。
mtDNA突变累积 mtDNA缺乏组蛋白保护,损伤修复能力弱,且拷贝数多,易成为ROS攻击目标,发生突变和缺失。衰老过程中最常见的mtDNA损伤是4 977 bp缺失。mtDNA编码呼吸链中13种多肽链,所以mtDNA突变直接影响线粒体氧化磷酸化,导致产能下降,进一步促进ROS生成,造成组织细胞功能下降,发生凋亡加速衰老。以表达缺乏校正功能的DNA polγ的小鼠为研究对象,由于不能修复mtDNA突变,小鼠体内mtDNA突变增多,组织细胞内出现凋亡标志物,出现快速老化症状,说明mtDNA突变增多可促进细胞凋亡导致衰老〔5〕。
2 衰老与细胞凋亡
骨骼肌衰老过程中骨骼肌出现肌纤维数量和大小减少,肌肉质量和力量进行性下降,称为肌肉减少症,其发生机制与细胞凋亡有关。增龄过程中,线粒体功能紊乱,导致肌细胞凋亡速度加快,肌纤维数量下降。以老龄344雄性大鼠为研究对象,其腓肠肌细胞凋亡速度明显高于年轻对照组大鼠。雄性F344BN大鼠衰老过程中,跖肌质量呈进行性下降,35月龄大鼠与年轻对照组比较,骨骼肌质量减少43%〔1〕。Baker等〔6〕研究表明,增龄过程中,跖肌一些凋亡基因如caspase3、caspase9、caspase8和AIF表达水平升高,而且基因表达水平与肌肉萎缩严重程度成正比。骨骼肌中卫星细胞负责肌纤维生长与修复。衰老过程肌肉减少可能与卫星细胞凋亡速度加快有关,卫星细胞凋亡速度加快,造成