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第三军医大学
博士学位论文
PPARs在代谢综合征心血管损害中作用的临床和实验研究
姓名:闫振成
申请学位级别:博士
专业:内科学(心血管病)
指导教师:祝之明
20040501
第三军医大学博士学位论文
PPARs 在代谢综合征心血管损害中作用的临床和实验研究

摘要

背景和目的:MS 具有多重心血管危险因素聚集的特征,多重心脑血管易患因素
的共存,其危害性明显大于单一因素。MS 是环境因素和遗传因素相互作用的结果。
MS 发病环节复杂,发生机制仍不清楚。目前认为,胰岛素抵抗是 MS 的主要病理生
理特征。
PPARs 是配体激活的核转录因子,有三种亚型,即 PPARα、δ和γ。PPARα主要
表达于肝、肾、心和肌肉等,PPARγ主要表达于脂肪、血管内皮细胞和平滑肌细胞等,
PPARδ表达广泛,在心脏和肾脏表达最为丰富。研究表明,PPARα参与脂肪酸的氧
化,PPARα表达减低与负荷性左室肥厚有关,主要是其下调脂代谢的关键酶所致,其激
动剂贝特类药物可明显改善脂蛋白代谢和动脉粥样硬化。PPARγ参与脂肪细胞分化,
PPARγ基因变异与 2 型糖尿病和肥胖发生有关。PPARγ激动剂罗格列酮可改善 2 型糖
尿病和肥胖患者的胰岛素抵抗,具有降糖和降压作用。与前面两个 PPARs 亚型相比,
PPARδ功能了解甚少,目前研究表明其参与脂肪的形成、脂代谢的调节,参与血管炎
症反应和动脉硬化的形成。因此 PPARs 在多个组织器官糖脂代谢的调节中发挥重要作
用,可能是 MS 发生的关键靶分子之一。
PPARs 基因变异与 MS 发生及哪些心血管临床表型相关仍不明确。PPARs 在 MS
及并发的心血管重构和功能紊乱中的作用机制不清。流行病学调查显示脂肪摄入过多
和运动减少是人类肥胖、2 型糖尿病和 MS 发生的重要因素,但其介导 MS 发生心血管
损害的机制不明。目前 2 型糖尿病和肥胖模型已建立,仅仅是 MS 的一个或两个方面,
不具备人类 MS 的全部临床特征,而 MS 的模型尚少。本研究拟建立与人类相近的
MS 模型,从分子水平探讨 PPARs 在心血管重构和功能失调中的作用。
材料与方法:为明确 PPARs 基因变异与 MS 患者心血管损害的关系及 PPARs 在
MS 大鼠心血管重构和功能失调的作用,我们进行如下研究。
临床研究: 757 例,MS 的诊断以 1999 年 WHO 制定的亚太标准,高血
压按照 1999 年 WHO/ISH 指南的标准,2 型糖尿病参照 1997 年美国糖尿病协会(ADA)
的标准。其中 MS 组 304 例,平均年龄 59±13,男 160 例,女 144 例;EH 组 172 例,
平均年龄 56±12,男 92 例,女 80 例;DM 组 147 例,平均年龄 54±11 岁,男 85 例,
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女 62 例;正常对照组 134 例,平均年龄 55±9 岁,男 92 例,女 42 例。 PCR-
RFLP 方法进行 PPARγC161T、PPARδ+294T/C 和 PPARα内含子 7 基因多态性检测。
TC、TG、HDL、LDL、UA、FFA、UAE、FBG、FINS、HOMA-IR 和
UAE,其中 417 例行颈动脉超声检测颈总动脉内膜和斑块指数,389 例行超声心动图
检测心脏结构和功能检查。
实验研究:健康 8 周龄雄性 Wistar 大鼠 60 只,每组 15 只。:随机分为普
食对照组(NC)、高脂组(HF)、普食游泳组(NCE)和高脂游泳组(HFE)。以高脂(脂肪占
总热能 49%)结合高盐饮食复制 MS 大鼠模型,运动组大鼠进行游泳训练:每周 3 次,
每次 1h,24 周。、血压、心率、空腹血糖、空腹胰岛素,每 2 月测血
脂、血浆 FFA,32 周行高胰岛素-正常血糖钳夹试验和葡萄糖耐量试验。
构和功能指标:心脏重量和心血管组织形态学检查分析心血管构型变化,血流动力学
(HR、LVSP、LVEDP 和±dp/dtmax)和血管张力检测观察心血管功能。:
心脏和主动脉 PPARα、PPARδ和 PPARγ mRNA 和蛋白表达。
主要研究结果
一、临床研究
:MS 组 BMI、UAE 、TG 和 HOMA-IR 腰围明显高于 EH、DM
和对照组(P< 或 P< );MS 和 EH 组 BP 明显高于 DM 组和对照组(P< 或 P<
)。