rho激酶研究最新进展.ppt

Ras蛋白
癌基因
1976年从劳斯肉瘤病毒中分离得到了第一个能使细胞癌变的基因(a的缩写,sac基因),人们称这种基因为癌基因(oncogenes)
Ras
人类的第一个癌基因是1982年美国科学家从人膀胱癌细胞中找到的,因为它和先前已经获得的鼠肉瘤病毒的癌基因完全相同,故命名为ras基因(取鼠肉瘤rat a的缩写,ras基因)。
Rho蛋白
属于Ras超家族,Ras homologous的缩写
小的GTP酶,两种存在形态Rho-GDP Rho-GTP
Rho基因的发现
1985年,Madaule 及Axel报道了一个新的ras基因成员rho基因,与经典的ras基因(N-, K-及H-ras)具有某些相同的特性。
Rho基因首先从Aplysia(雨虎)的腹腔神经节cDNA文库分离出来,编码的蛋白质中35%的氨基酸与H-ras同源。rho进化中高度保守的区域在果蝇、大鼠、人等均可发现。序列分析显示,人与果蝇的rho基因85%同源。
Rho家族成员及其底物
Rho家族成员
RhoA 、RhoB、 RhoC、 Cdc42 、TC10、 TCL、 Chp、 Wrch-1、 Rac1、 Rac2 、Rac3、 RhoG、 Rac1b、 Rnd1 、Rnd2、 Rnd3/RhoE、 RhoD 、Rif 、RhoH/TTF RhoB、TB1、 RhoBTB2 、Miro-1
底物(效应因子)
ROCKI 、ROCK II、 mDia 、PRK1/2 PKN、 Rhoteckin、 Rhophillin、 Kinectin 、Citron Kinase、 MBS 、p76RBE、 PKC epsilon、 DBl transcription factor
ROK(Rho-kinase)及其分布
ROK α(或ROCK II ,Rho-associated coiled-coil-containing protein kinase II) 及ROK β(ROCK I)结构十分相似,分子量均为160kDa。在哺乳动物的大多数组织内均有表达,一般以无活性形态存在于胞浆内,在激活后转移到胞膜处起作用。 ROCKI及ROCKII氨基酸序列65%相同,激酶区相似性92%。
含高度保守的富含半胱氨酸/组氨酸区域,与RhoA, RhoB及 RhoC结合,Rho结合区包含30AAs。
ROCK II主要在脑内表达,而ROCK I主要在非神经元组织表达,包括心脏、肺、骨骼肌等。
Rho-ROK信号通路功能
主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等
参予细胞的基本生命过程
细胞迁移
细胞增殖
细胞存活
Rho图片
Rho激酶活化的病理过程
Rho激酶研究进展
VSMC hypercontraction 血管平滑肌细胞过收缩
Cerebral vasospasm 神经外科脑血管痉挛
Coronary vasospasm 冠状动脉血管痉挛
Hypertension 高血压
Pulmonary hypertension 肺动脉高压
Sudden death 猝死
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Arteriosclerotic diseases 动脉粥样硬化病变
Angina 绞痛
Myocardial infarction 高胆固醇心肌梗死
Restenosis 再狭窄
Stroke 卒中
Hypertensive vascular disease 原发性高血压
Heart failure 心功能衰竭
Cardiac allograft vasulopathy 心脏移植物血管病变
Vein graft disease 静脉内膜增生
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Other SMC disorders 其他平滑肌细胞痉挛
Bronchial asthma 支气管哮喘
a 青光眼
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Others 其他
Osteoporosis 骨质增生
Erectile dysfunction 勃起障碍
Cancers 癌症
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Hiroaki Shimokawa, Akira Takeshita,Rho-Kinase Is an Important Therapeutic Target in Cardiovascular Medicine,Arterioscler Thromb Vasc ;25:1767-1775.)
☻ Confirmed in humans 人体实验确认☺ Confirmed in animal models 动物模型确认
Rho激酶抑制剂
国际上已经用于临床应用的Rho激酶抑制剂,有盐酸法舒地尔(fasudil hydroc