20050628 药物生殖毒性研究阶段性要求的现状.pdf

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发布日期 20050628
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题药物生殖毒性研究阶段性要求的现状
作者王庆利
部门
正文内容
审评四部审评八室王庆利
摘要:《药物生殖毒性研究技术指导原则》是CDE确定的2005年技术指导原则修订的课题之一,在修订过程中需
要对大量的文献资料进行调研,将通过电子刊物的方式与研究者进行交流,并希望研究者也积极参与进来。
动物生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一,常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规
律和降低研发风险性等考虑,在保障受试者安全的前提下,可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。
本文主要介绍了ICH三方阶段性要求的现状,并结合我国的现状,讨论了对我国阶段性要求的一些考虑。
一、概述
生殖毒性实验目的是为了揭示一种或多种活性物质对哺乳动物生殖功能的任何影响。为达此目的,应结合现有的所
有其他药理和毒理方面的资料,进行该研究及其结果的阐明,以确定其对人潜在生殖毒性(危险性)。重复给药毒性
研究可以提供有关潜在生殖毒性(尤其是雄性生育力方面)的重要信息。可靠的人体暴露、比较动力学和生殖毒性机
理研究的资料,对将动物实验的结果外推到人类(评价其相关性)可能是有帮助的。
从目前的研究状况看,常常采用分三段设计进行生殖毒性试验,即一般生殖毒性试验(I段)、致畸敏感期试验
(II段)和围产期试验(III段)。在采用分段试验设计时,应注意在动物成年期和从受孕到幼仔性成熟的发育各阶段
给药。为测定出给药所致的速发和迟发效应,其观察应持续一个完整的生命周期,即从某一代的受孕到其下一代受孕
间的时间周期。分阶段试验设计,可限定在相应的动物生殖阶段给药可更好的提示药品在人体的暴露情况,更具体的
确定在哪个生殖阶段存在危险。三段试验设计是目前进行生殖毒性试验采用的主要试验方案,但在实际操作中,可根
据适应症和受试物特点,对于啮齿类动物可采用单一(全程)试验设计和两段试验设计方案。
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二、国际阶段性要求现状
根据支持临床研究不同时期或上市申请的不同需要,以及具体药物、适应症和适用人群的特点,可分阶段提供相应
的生殖毒性研究资料以保证受试者的安全性,这也是新药开发一般规律的具体体现。目前ICH生殖毒性指导原则已经
进行到了第四阶段,但国际上对于阶段性的要求存在差异,即使是在ICH三方。下表列出了不同性别和不同生育状态
的受试者入选临床试验时,需要提供的动物生殖毒性试验要求。
从上表可以看出,虽然日、美、欧三方达成通过ICH达成了协调一致,但在阶段性方面还存在着明显的差异,日本
对动物生殖毒性阶段性要求最为严格,而美国最为宽松,欧盟基本是处于中间状态。这些差异的产生可能是多方面
的,比如文化背景方面的差异、社会保障方面的差异等,历史上重大的药物不良反应事件也可能在其中发挥了不小的
作用。
三、对我国阶段性要求的考虑
从我国目前创新药物的研发情况看,生殖毒性研