组蛋白去乙酰化酶抑制通过c.doc

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前言
一、Bmi-1 在 LEPCs 细胞中分化中的研究
肝脏是动物体内重要的消化器官,参与体内蛋白质、碳水化合物、脂类等生物大分子的代谢。肝癌在世界范围内是第五大常见癌症,在肿瘤相关的死亡中处于第三位[1]。肝癌具有高发病率和高致死率等特点。HCC 每年在全球范围内影响 100 万人左右,发病率几乎等同与死亡率。原发性肝癌中常见的两种类型是肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)和胆管细胞癌(cholangiocarcinoma, CC),分别从肝细胞和胆管细胞转化而来的。然而,有一些原发性肝癌却是 HCC 的中间状态或者是混合而成。这些肿瘤可能起源于转化的肝前体细胞或者是卵原细胞。在前期研究中,本实验室建立了来自小鼠成体肝脏的肝原始细胞(liver epithelial progenitor cells,LEPCs)。LEPCs 细胞于倒千里光碱损伤的小鼠肝脏。倒千里光碱可抑制成熟肝细胞的增殖能力,在 2/3 肝切除诱导的肝再生过程中,受倒千里光碱损伤的成熟肝细胞发生凋亡并被选择性移除,与此同时,肝实质中会产生一种集落样增殖的肝原始细胞,并通过这种细胞的增殖和分化来实现肝脏的再生。LEPCs 移植入裸鼠不具有成瘤性,LEPCs 为研究肝脏发育、肝脏损伤后的修复、肝脏肿瘤发生以及肝脏疾病的细胞治疗的重大生物学和医学问题提供了理想的细胞模型和材料[2]。我们在前期工作中发现 LEPCs 在(Histone Deacetylase Inhibitors, HDACi)小分子(Sodium Butyrate,NaB)诱导 7天之后向成熟肝细胞分化,并发现 NaB 可显著下调干性基因(B lymphoma murineleukemia virus insertion region 1 homolog,Bmi-1)的表达[3]。
二、组蛋白去乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶抑制剂
组蛋白的乙酰化和去乙酰化在真核细胞的转录调节水平发挥了重要作用[12]。组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)和组蛋白去乙酰化酶(histone acetyl-transferases, HATs)共同来决定。HATs 使得组蛋白的赖氨酸残基乙酰化,而 HDACs 使得去除乙酰化。通常来说,组蛋白的乙酰化使得染色质的结构更加疏松,促进转录激活。由于 HDACs 对组蛋白的去乙酰化作用,可以促进染色质凝聚,从而抑制转录[13]。HDACi 可以通过染色质重排和改变转录因子复合体的蛋白结构来选择性的改变基因转录。此外,HDACs 还有许多调节细胞增殖和细胞死亡的非组蛋白底物,如激素受体,分子伴侣蛋白和细胞骨架蛋白等。因此,HDACi 诱导的细胞凋亡可能涉及依赖转录和不依赖转录的机制[14-17]。基于酵母和人类中的 HDACs 的同源性,可以将人类的 18 种 HDAC 分为四大类(图 1)[18-20]。人类 HDACs 的第一大类与酵母的 RPD3(去乙酰化酶)在催化位点上具有高度的同源性,包括 HDAC1,HDAC2,HDAC3 和 HDAC8。最近的系统发育分析显示 HDAC I 可以划分为 Ia(HDAC1 和 HDAC2),Ib (HDAC3) 和