醋酸地塞米松静注乳剂的研究(1).docx

日U舌
目前,制剂的研究已进入了靶向给药系统(TDDS)阶段,采
用制剂手段,通过载体将药物从给药部位转运到靶区浓集,从
而大大降低药物在正常组织或器官的浓度,达到降低毒性,提
高疗效的目的,国内外对脂质体,微球等微粒型载体研究非常
活跃,乳剂便是其中之一。由于营养型脂肪乳的成功应用,使
乳剂作为药物载体得到了广泛研究。
本课题研究的目的意义
(1)乳剂剂型的特点
乳剂是互不相容的两种液相(油相和水相)在乳化剂存在下,采
用高剪切力作用制成的非均相微粒分散体系,用乳剂作为药物
载体有以下优点:
①解决难溶|生药物的溶解问题
为了增大难溶性药物的溶解度,常常采用加入共溶媒或大量的
表面活性剂等做为增溶剂,但许多增溶剂会引起生物膜形态的
改变,引起组织损害;加入共溶媒后,在药物释放过程中会引
起药物的再沉淀。而乳剂处方中有油介质,提供药物在释放过
程中一个适宜环境,使药物缓慢释放,减少药物沉淀。乳剂不
但可以使水溶性差的药物溶解于油相中,并且使油滴中的药物
减少水解,增加药物Igli,急定性。复-%(w/o/w)还可以作为多肽或
蛋白类药物的载体,避免药物在胃肠道中失活。
②乳剂具有淋巴亲和性,使药物具有靶向性,提高靶部位浓度,
如将抗癌药物制成乳剂,可以抑制肿瘤细胞的转移;乳剂中的
油滴可以被巨噬细胞大量吞噬,将抗炎药物制成乳剂,静注后
容易浓集于炎症部位,提高抗炎活性。
③可使药物缓释、控释、延长药效
④改善药物对粘膜、皮肤的渗透|生,减少对组织的刺激|生
⑤可以大工业生产
乳剂与其他微粒载体系统相比(脂质体、微球、毫微囊等),它
的大规模生产技术已经解决,有着长期临床应用经验,不但在
口服、外用乳膏等方面有大量产品,而且国内外静注乳剂的产
品也不断投入市场。如瑞典华瑞公司的脂肪乳剂,捷丽康公司
的得普利麻静注乳剂,vE静脉乳等。国内静脉-孚Lll产品有脂肪
乳剂,鸦胆子油乳剂等。
产品。

表1中列出了一些国外静脉孚tIl的
选自Scrip杂志
表l

国外静脉乳剂的产品
(2)开发地塞米松静注乳剂的意义
地塞米松属于甾体激素类抗炎药物,在治疗重症风湿性关
节炎、哮喘、全身感染和各种恶性淋巴瘤等疾病方面有着极为
广泛的应用,特别在治疗关节炎方面。据专家介绍,目前中国
55岁以上人群中,关节炎发病率高达80%,由于地塞米松醋酸
酯水溶性低,市售的注射液是醋酸地塞米松混悬液,不能静脉
注射,只能肌肉注射,关节腔内局部给药时,药物吸收困难,
容易沉积在骨膜上,而水溶性地塞米松钠盐消除快,作用时间
不能持久,而乳剂能够克服混悬剂及水针的上述缺点,填补了
这个空白。将抗炎药物地塞米松制成乳剂,不但解决脂溶性药
物地塞米松的溶解问题,而且乳剂静注后易浓集于炎症部位,
起到靶向作用,提高抗炎活性,降低毒副作用。文献报道,地
塞米松制成乳剂后与其水溶液相比抗炎活隆民高4~5倍,这样
乳剂可以在较低剂量下便能发挥疗效,从而减少甾体激素因剂
量过高或长期使用引起的并发症和副作用。我们研究的处方主
要立足于国产辅料,以注射用大豆磷脂为主要的乳化剂。大豆
磷脂是一种天然的表面活|生剂,无毒无免疫原性,生物可相容,
可生物降解,大豆磷脂中的卵磷脂是生物膜的主要组成成分,
可以保护和修补生物膜,这对抗炎作用是有利的,因为炎症的
产生是由于自由基链反应对细胞生物膜结构损害引起的。磷脂
的加入可以起到一定的辅助作用。另外,长期使用抗炎药物的
病人,机体免疫力下降,而大豆磷脂可以提高机体的免疫力,
因此,我们的制剂对长期及大量使用地塞米松的病人是很好的
选择。

基于乳剂的上述特点,我们选取了脂溶性甾体激素类
抗炎药物一醋酸地塞米松作为模型药物,将其制备成静注乳
剂。由于乳剂与其他,/ktl立载体~样存在着固有的物理稳定性问
题,特别是静注乳剂要求严格控制其粒径的大小、分布范围,
因此,静注乳剂的制备具有一定难度,国内的产品还很少,我
们选取了国产辅料,采用正交设计筛选较优的处方及工艺,经
过中试放大制各出稳定的醋酸地塞米松静注乳剂,为开发这一
新剂型并为国产辅料的发展开辟道路。

实验部分
第—部分
醋酸地塞耗僦乳剂的制各及阻撮研究
1实验材料

Waters一650高效液相色谱仪(美国);(美
国);高压乳匀机(沈阳星光机械厂);光学显微镜(日本);多
功能图象分析仪(中科院生物物理所);BDL-D表面电位粒径