[优秀论文]PPARγ与肝星状细胞活化及氧化苦参碱抗肝纤维化实验研究.pdf

上海第二医科大学
博士学位论文
PPARγ与肝星状细胞活化及氧化苦参碱抗肝纤维化实验研究
姓名:杨文卓
申请学位级别:博士
专业:内科学(消化)
指导教师:曾民德

的增殖和胶原合成,并抑制单核细胞趋化蛋白一牟K得鱌队中文摘要外基质及促炎症及纤维化细胞因子为特征。涡亲聪赴罨@嗉〕上宋赴有效的抑制其活化的手段和药物是抗肝纤维化研究领域的重要靶点。本论文主谝徊糠諴泌作用激活肝星状细胞是肝纤维化发生发展的核心环节。抑制肝星状细胞的活化己成为防治肝纤维化的重要策略。阐明肝星状细胞的活化机制,特别是研究其早期活化机制,探寻在迥谕饣罨讨的动态演变及涮宥訦活化的影响,并观察氧化苦参碱预防及治疗大鼠肝纤维化的疗效并探讨其作用机理。,以及是否对有丝分裂原介导的活化细胞的增殖起调控作用。本部分首先采用形态学观察、—。结果表明新分离的泶锔咚降腜纤维细胞转化过程中表达逐渐下降,随着该细胞向活化表型的转化,且发生在罨慕显缙体外培养活化的第,提示谖諬静止表型方面起关键作用,、.椒ü鄄於訦增殖、胶原合成和趋化因子分泌的影响。结果表明以呐涮逡种屏薍的促炎症及促纤维化作用,从而提示促进肝纤维化是慢性肝病发展为肝硬化的必经阶段,以肝细胞损伤,通过旁分琀蛊涔亢铣珊头置谙赴要研究过氧化物酶体增殖物活化受体在以贮存维生素L卣鞯腍体内外活化过表达的,
第二部分氧化苦参碱防治肝纤维化的研究可能成为抗肝纤维化的新的手段,而せ罴量赡艹晌?垢蜗宋睦氧化苦参碱是从中药苦豆子中提取的生物碱,既往研究表明该药有抗炎、平喘、退黄降酶、免疫调节及抑制肿瘤生长的作用。近年发现其有抗乙肝、丙肝病毒及抑制胶原活动度的作用。本部分研究利用半乳糖胺及二甲基亚硝胺诱首先建立半乳糖胺和二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化模型,并观察氧化苦参碱组织学改变;并结合体外细胞学实验、.⒚庖咦榛确椒ㄌ教制渥饔没制。结果表明氧化苦参碱干预组较模型组肝功能改善,±碜橹飨愿纳疲硐为肝细胞变性坏死减轻,纤维间隔变窄,数量减少,天狼猩红染色证实ⅱ騃型胶原沉积减少,说明氧化苦参碱对实验性肝纤维化有预防及治疗作用。进一步研究发现干预组肝组织内夏P妥樯撸鳰低于模型泶锼浇夏P妥槊飨约醯;免疫组化亦显示干预组猄、、抑制肝星状细胞的活化及促进已沉积胶原的降解。另外,.觳釵愿巫橹疨的影响发现其抑制活化可能与维持了谋泶镉泄兀ɑ褂写徊街な怠N颐腔雇ü外细胞学实验发现,氧化苦参碱对半乳糖胺引起的肝细胞龈吆拖吡L迮胀、龈哂懈纳谱饔茫得鞲靡┯斜;じ蜗赴跋吡L宓淖饔谩罨疕与静止冉希琍表达明显下降,提示谋泶锊与仓贡硇偷奈郑襊表达降低是删仓瓜蚧罨硇妥化过程的早期事件。。痥痥干预前后血及肝组织生化、羟脯氨酸含量、电镜及病理组,证实干预组想药物。訮博士论文‘
方面做工作。能成为抗肝纤维化的理想药物。窈笥υ诜⑾趾秃铣尚碌腜的脑鲋澈徒涸铣桑⒁种频ズ讼赴骰鞍牟趸嗖渭疃园肴樘前芳岸谆窍醢酚盏嫉母蜗宋性し兰爸瘟谱饔茫其部分机理为抗脂质过氧化、保护肝细胞及线粒体、抑制罨佣抑制纤维生成及促进胶原降解等。其抑制幕罨赡苡胪ü苯踊蚣关键词:过氧化物酶体增殖物活化受体碱蜗宋肴樘前二甲基亚硝胺,大鼠胞,氧化苦参傻骺豀的促纤维化和促炎症作用。俳鳳谋泶锟赡艹晌?垢蜗宋男碌氖侄巍6鳳接途径维持了谋泶镉泄亍说明激活せ罴量せ罴博士论文、,
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肝纤维化是各种病因引起的慢性肝病重要的病理特征,也是进一步向肝硬化发展的主要中间环节。、细胞一基质、基质一介质间的相互作用,构成了复杂的网络系统,参与肝纤维化的发生及进展【。目前肝硬化尚无有效的治疗手段,故力求在发展为肝硬化之前的肝纤维化阶段预防或阻止疾病的进展是国内外肝硬化防治研究领域的重点和热点。通过基础及临床研究进一步深用机理和作用环节是当前国内外研究的重要方向。肝脏由肝细胞、肝星状细胞、库否氏细胞、肝窦内皮细胞、赴