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无菌制剂的无菌保证体系黄家利中国药科大学高等职业技术学院无菌安全的药害事件“欣弗”事件—-无菌检查的局限性灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验,而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系肉毒杆菌人们食入和吸收这种毒素后,神经系统将遭到破坏,出现头晕、呼吸困难和肌肉乏力等症状整容手术:利用肉毒杆菌毒素消除皱纹最终灭菌工艺:小容量注射剂输液剂无菌药品生产工艺无菌生产工艺:冷冻干燥工艺无菌粉末分装工艺一、无菌药品概述(一)无菌工艺和终端产品灭菌工艺的区别以终端灭菌工艺的产品在高质量的环境下进行灌封,但此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全无菌,最终产品需要进行热压或幅射灭菌。无菌工艺的产品、容器/密封件都必须事先分别用无菌方法处理,再于严格控制的环境下操作成最终的产品,其最终产品不能进行灭菌操作。因此无菌工艺含有更多的工艺变量,各组成部分的灭菌方法也不尽相同,过程引入的偏差环节较多,其任何的人为操作都是潜在的污染源。只有不适用终端灭菌处理的产品才考虑用无菌工艺过程。无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度(二)无菌药品的关键特性(三)无菌药品GMP基本原则应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染,生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。应根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险*成品的无菌状态是通过验证来保证的,对最终灭菌产品来说,要通过灭菌程序的验证对无菌产品灌装产品来说,则要通过培养基灌装的试验应综合检查评价批生产记录和无菌检查结果对无菌产品灌装产品,还应包括环境监测记录每种产品的无菌检查方法均需验证。无菌检查的验证及操作必须按药典方法执行如已批准参数放行替代无菌检查,应特别注意整个工艺的验证及监控(四)无菌药品生产工艺的关注点(五)无菌药品质量影响因素分析人员厂房设施环境控制设备物料工艺生产过程*外源性影响因素内源性影响因素*包括设计及维护QA/QC日常无菌保证消毒操作偏差&环境控制趋势HVAC/公用工程工艺人流物流布局无菌工艺生产线厂房/房间人员培养基灌装