埃博霉素生物合成.ppt

埃博霉素 (Epothilones)
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埃博霉素( Epothilones )是一种天然产物,1993年由德国生物技术研究公司的科学家Hofle从降解纤维素的粘液菌,纤维堆囊菌的培养液中分离得到,最开始作为抗真菌药和杀虫剂研究,但对植物的毒性太大。
1995年,美国Merck公司的科学家也独立地分离得到了埃博霉素,并且惊奇地发现这些化合物能够杀死肿瘤细胞,其作用机理与紫杉醇的机理相似,能够促进微管蛋白的聚合,形成稳定的细胞微管,抑制癌细胞的分裂,从而导致癌细胞死亡,后来这一重大发现也被Hofle等证实。
Epothilones
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Epothilones
紫杉醇在治疗卵巢癌、肺癌、头颈部癌症和其他癌症均表现出不凡的疗效,市场总销售额已超过200亿。但是,紫杉醇生物利用度差、副作用严重,寻找具有微管稳定功能又不具这些缺点的“后紫杉醇药物”成为研究热点。在多种药物的筛选中埃博霉素抗癌活性最理想。
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埃博霉素对许多药物治疗效果不稳定的癌细胞以及多药配伍易产生抗药性的癌细胞也具有高活性,表现出对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞具有优异的疗效;一些全合成的埃博霉素同系物不仅能够抑制恶性肿瘤的增长,而且能使其萎缩,甚至消失,并维持很长的时间不再复发,这种优异的抗癌活性在抗癌药物中是极其少见的。
水溶性比紫杉醇更好,便于配制和使用;此外,埃博霉素不仅可以通过发酵的方法大量制备,由于结构相对简单,也容易通过全合成得到,以及进行化学修饰,得到其它衍生物,这对于进一步的药物筛选非常用。
紫杉醇现有资源破坏严重,后续资源不足,埃博霉素可能是更为理想的替代。
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结构
埃博霉素是一类16元环的大环内酯化合物,在C15位置连接了一个含噻唑环的侧链。
由发酵制备时,埃博霉素A和B是主要产物,埃博霉素C—F是次要产物,但C—F可以经一步反应从A或者B得到。
埃博霉素A、B和D对癌细胞的生物活性与紫杉醇相当,甚至更强,尤其是埃博霉素B,其活性比紫杉醇强10-,以及C12-C13双键换成环氧基团后,埃博霉素的活性将极大提高。
A: R=H
B: R=Me
C: R=H
D: R=Me
E: R=H
F: R=Me
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埃博霉素作为极其有潜力的抗癌新药,引起了全世界的化学家、生物学家及药学家的极大兴趣和研究热情。从1993年发现至今十多年时间,有关埃博霉素的研究报告达500多篇,天然的埃博霉素A和B已经进入了临床Ⅱ期试验,化学合成的埃博霉索B内酰胺已经进入了临床Ⅲ期试验。
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如果说紫杉醇从发现到成为药品上市经过了二十多年的时间,埃博霉索成为临床用药可能只需要十多年的时间。
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发酵是大规模生产的理想途径,不似有机合成的繁琐,并有望提高产量,也能改变埃博霉素累化合物的种类,产生多种埃博霉素类似物。筛选更广泛的埃博霉素产生菌是一条有效的途径,埃博霉素发酵的提升潜能还很大。但高产菌株难获得,生产周期长。现有的生物合成体系用于大规模生产仍有一定局限性。
全合成生物合成
埃博霉素结构较紫杉醇简单化学合成备受关注。埃博霉素一问世,就相继报道了数十条全合成路线。目前全合成的方法不下30种,但具有商业价值的全合成方法必须具备合成步骤短、杂质片段少、总产率高这3个优势。目前全合成埃博霉素步骤冗长,产率低,全合成生产仍在逐步完善。
合成
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埃博霉素B内酰胺衍生物的半合成
埃博霉素B内酰胺衍生物>埃博霉素D>埃博霉素B>埃博霉素A>紫杉醉
此皇韵出护册墨辜旅豺助趴坦窟娥恿箭塞被陡凯鹏拒纯声捉驻拱拯誊瓷嗡埃博霉素生物合成埃博霉素生物合成
NTG(亚硝基胍)诱变
选育埃博霉素高产菌株
发酵生产埃博霉素B
化学结构修饰
埃博霉素B内酰胺
美国施贵宝公司的埃博霉素B内酰胺衍生物(“依沙匹隆”)规格45mg/