非小细胞肺癌egfr基因胚系突变研究现状.doc

非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状
【摘要】
EGFR(表皮生长因子受体)信号通路在非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer NSCLC)的发生和发展中起重要的作用,激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变,因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)治疗的疗效,成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。EGFR基因的体细胞突变(somatic mutation)研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持,但EGFR基因胚系突变(germline mutation)的研究却开展的较少。本文在于总结国际上关于EGFR基因18~21号外显子的胚系突变的研究。
【关键词】非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;胚系突变
1 EGFR基因
肺癌是我国发病率位居首位的恶性肿瘤,而非小细胞肺癌(nonsmall cell lung cancer NSCLC)占肺癌患者的80%以上。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)信号通路在NSCLC的发生和发展中起重要作用,激活后可促使肿瘤细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制。大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变,因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点。通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)治疗的疗效,成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物。
自2004年林奇(Lynch)和佩斯(Paes)[1]等发现临床试验中肺癌患者表皮生长因子受体突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI)靶向药物治疗密切相关,多个前瞻性单臂临床试验证实了带有EGFR激活突变的NSCLC晚期患者受益于表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂的治疗[2]。肿瘤细胞EGFR基因突变的检测也成为了指导患者个体化治疗的重要依据。肺癌中EGFR突变主要集中在胞内段编码结构域(外显子18~21)。主要突变包括19外显子的缺失突变(delE746A750),发生率约45%;21外线子点突变(L858R),发生率为40%~45%;18外显子点突变(G719X),发生率约5%和20外显子插入突变(发生率约5%)。而含EGFR突变的NSCLC被认为是具有独特表达、突变和拷贝数的特殊疾病表型[3,4]。
EGFR基因的发现为肺癌治疗带来的突破性的进展,而在肿瘤细胞中也检测到了很多该基因的突变,从而证明EGFR基因的突变与肿瘤的发生有着密切的关系。
2 胚系突变与肿瘤发生
恶性肿瘤被认为是一类多基因遗传疾病,遗传因素在其中起到了重要的作用。虽然1990年就曾有报道一些证据证明肺癌的发病符合孟德尔遗传规律,但是这种遗传因素却被强烈的环境因素(如吸烟和环境污染)掩盖[5]。导致肺癌发生的癌基因及抑癌基因有很多,加上环境因素的作用,肿瘤的发生是一个非常复杂的过程。
胚系突变(germline mutation)是指遗传性基因缺陷是通过卵子和/或精子传递的。这样一来,近乎所有的胚胎细胞都将含有同样的遗传缺陷,它的存在证明有部分患者可能在出生时