毕业论文—— 宫雪丽.docx

(趾)症(BDA1)的发现1903年,WilliamCurtisFarabee提到了一个人类手部畸形的遗传家系,即是短指(趾)家系。患者的表型特征为,所有手和脚的指/趾骨的中间指/趾节缩短,大拇指的近端指/趾节缩短,有时中间指/趾节会与远端指/趾节发生融合。在一些个体中,掌骨也会变短。在某些家系中,患者的身高会表现得比家系中正常人要矮。Farabee将其归为常染色体显性遗传病[1]。短指(趾)(Brachydactyly,BD)是一类遗传性疾病,主要是由于指(趾)节或掌骨发育异常而导致的一种指(趾)部骨骼畸形的现象。根据指/趾头的畸形情况,Bell在1951年把遗传性短指/趾分为了A,B,C,D,E5个类型[2],A型又被进一步细分为A1,A2和A3三个亚型。Farabee在1903年报道的短指(趾)被Bell归为A1型。(趾)(趾)症致病基因IHH的发现杨心平等人在2000年根据两个中国大家系将BDA1的候选基因定位在染色体2q35~36区域,,[3]。Haplotype分析表明这两个家系是没有关联的。2002年,~[4],同样与markerD5S477间具有一个很理想的Lod值,。Haplotype分析后将这个基因定位到11cM的区间内。2003年,KirKpatrick在1995年Mastrobattista报道的Scandinavian家系又发现了关于BDA1的第三个候选位置[5]。其中加拿大的这个家系的A1型短指(趾)症状比中国家系中的要轻。在中国家系里,有许多患者的中端指节(middlephalange)是完全缺失,表现为中端指节与远端指节完全融合的一种表型。在加拿大家系里的患者仍然保留有大大缩短了的中端指节和远端指节。两个国家的A1型短指(趾)患者均表现出身高缺陷。这些数据说明A1型短指(趾)也很有可能是一种存在遗传异质性的人类疾病。将A1型短指(趾)定位到2q35~36区域的贺林实验室在这个区域内选择一些可能的候选基因进行突变扫描,而且在原来2个家系的基础上(湖南省布依族和贵州省苗族),又在湖南省洪江(汉族)采集到了具有典型的A1型短指(趾)表型的第三个家系,也就是在这个家系里,A1型短指(趾)患者的身高也受到了严重影响。贺林实验室在排除了PAX3这个候选基因后,将目标转向了IHH。并且得到了具有历史性意义的发现[6],解决了近一个世纪以来的疑问――A1型短指(趾),即BDA1的致病基因的破解。从而也是第一次将前人关于IHH基因在骨骼发育当中的作用延伸到了人类。(Ihh)被认为是A1型短指(趾)的致病基因,具有这类表型的人在这个基因上都发生了家系特征式的单碱基突变[6]。Hh是英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的,这类基因最早是在果蝇里发现,70年代末80年代初,德国女遗传学家纽斯兰-沃哈德(-Volhard)和美国遗传学家维西毫斯()用果蝇饱和突变的方法发现了许多影响发育的基因[7-9],后来许多科学家接着他们的工作在其他动物发现这些基因具有普遍的重要性,Hh基因是他们发现的多个基因中的一个。果蝇和其它动物一样身体分成多个节段,幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛,Hh基因突变使无毛部分变成有毛,所以被戏称为“刺猬”基因。果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇()实验室在90年代初克隆的。Hedgehog(Hh)家族蛋白是一种分泌型蛋白,在脊椎动物以及非脊椎动物的发育过程中都有着非常重要的作用。与在果蝇中只存在一种Hh基因不同,在高等脊椎动物里至少存在三种与果蝇同源的Hh基因。第一个高等动物的Hh被命名为Sonichedgehog(Shh),因为正好有一个儿童游戏叫这个名称。其它二个分别以不同刺猬种属命名为“印度刺猬”(Ihh)和“沙漠刺猬”(Dhh)。除了Sonichedgehog(Shh),Deserthedgehog(Dhh)以及Indianhedgehog(Ihh)外,在斑马鱼和爪蟾中还存在其他的家族成员。每一种Hh基因根据它们的表达区域的不同,在脊椎动物发育过程中所起的主导作用也截然不同[10]。Dhh表达于睾丸细胞中,在精细胞的增殖以及精子发生的后期发育当中起作用。有研究表明,敲除了Dhh基因的小鼠在精子发生上存在严重缺陷[10]。Dhh被认为是与果蝇的Hh基因最