氟喹诺酮类的不良反应.ppt

起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN®左氧氟沙星AVELOX®莫西沙星TROVAN®曲伐沙星RAXAR®格帕沙星FACTIVE®吉米沙星TEQUIN®加替沙星ZAGAM®司帕沙星200319991997NaildixicAcid萘啶酸1962CIPRO®环丙沙星1987FLOXIN®氧氟沙星OMNIFLOX®替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹PipemidicAcid吡哌酸氟喹诺酮药物构效关系影响抗菌活性抗菌谱(非典型性致病菌)药代动力学分布活性所必需基团药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键抗菌活性增强控制抗菌强度以及抗G+菌活性OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3增加脂溶性,组织亲和力,细胞穿透力以及与DNA旋转酶的结合影响药物疏水性抗菌谱(G-)药代动力学影响药代动力学以及抗菌活性影响与旋转酶的结合力氟喹诺酮各取代基与毒性的关系控制茶碱相互作用和遗传毒性影响与旋转酶的结合力,与副作用无明显关系金属离子鳌和作用如抗酸药、牛奶、铁离子二价阳离子等影响光毒性和遗传毒性CH3>H>l>N>CH>OMe抗菌谱广、疗效显著、使用方便繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便氟喹诺酮类抗菌机理抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ),从而影响细菌DNA的复制。通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用形成三元复合物,诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型改变,从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能,最后导致DNA降解及菌体死亡。拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶):主要影响DNA合成过程中切口封闭功能,而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ:负责将子代的DNA解环连,喹诺酮类抑制此酶,影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。不良反应有共性氟喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理化性质和药理作用,因此不良反应/事件也表现出许多共同之处。不良反应:是指合格药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下,出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。氟喹诺酮类的常见不良反应胃肠道反应中枢神经系统反应光敏毒性心血管系统反应超敏反应肝毒性肾毒性肌腱炎和肌腱断裂重症肌无力恶化儿科患者的肌肉骨骼疾病和关节痛效应血糖紊乱耐药菌的产生外周神经病变过敏性休克过敏性休克主要为速发型变态反应,多数经治疗或抢救后治愈,也有少数患者死亡。不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药品总病例数的比例略有差异,但均在1%以下。胃肠道反应的表现恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应是最常见的副作用,发生率为3%~17%。各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关,老年人的发生率未见增加。氟喹诺酮类药物联合使用含镁的抗酸药时,可损害药物的生物利用度,影响其抗菌活性。肝毒性可诱发轻度可逆性转氨酶升高,其发生率为1%~3%,常不需停药,但若伴有血胆红素增高,则其升高程度与预后有关,严重者可并发肝性脑病致死。左氧氟沙星发生肝炎及肝衰竭的发生率低于百分之一。其他氟喹诺酮类药物(如氧氟沙星、依诺沙星及诺氟沙星等)也发生肝毒性。