氟西汀对实验性自身免疫性脑脊髓炎疗效的实验研究.pdf

氟西汀对实验性自身免疫性脑脊髓炎疗效的实验研究月广州学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员神经病学袁锡球刘晓加教授邱光助理研究员徐安定教授徐书雯教授陈卓铭教授曙教授罗一峰教授论文评阅人王丽娟教授吕田明教授专业称周南方医科大学级硕士学位论文愣∽匀豢蒲Щ鸩┦靠蒲衅舳钅项目编号:南方医院院长基金资助钅勘嗪牛名日课题来源:
氟西汀对实验性自身免疫性脑脊髓炎疗效的实验研究硕士研究生:袁锡球指导导师:刘晓加教授邱光助理研究员摘要背景多发性硬化琈是一种主要累及中枢神经系统,白质并导致多部位髓鞘脱失的自身免疫性疾病,具有易复发和高致残率的特点,其病因尚不清楚,在具有遗传易感性的个体中,由可能的环境因素激发的自身免疫机制被认为是最重要。该病呈慢性病程,常导致患者出现不同程度肢体瘫痪、视力障碍、眼球震颤、共济失调及感觉障碍等不可逆性神经功能障碍,严重影响患者生存质量。本病在北欧及北美较常见,在非洲和东方人中发病率较低。随着诊疗手段的不断改进,近年来的发病率在我国有明显增高的趋势,而且在我国已成为中青年人致残的主要原因之一典型的病灶肉眼观察为中枢神经系统白质内边界清楚的、局限的灰色半透明硬化斑,光镜下病理学特征为血管周围炎性细胞浸润伴有脱髓鞘、轴突损害和星形细胞瘢痕形成。目前造成中枢神经系统髓鞘结构破坏的主要原因尚未阐明,分子模拟学说认为患者感染的病毒与枨实鞍鬃榉只蛏偻唤褐细胞之间存在共同抗原,病毒或某些超抗原在树突细胞等抗原呈递细胞的递呈下激活体内的赴主要是赴,
原结合后引起炎症反应从而引起脱髓鞘病理改变。作为病理学的特点,对浸润于鸷Σ课荒诿庖呦赴难芯刻崾玖嗣庖哂Υ鹨斐2斡胫惺嗌窬统的炎性反应,支持是一种自身免疫病的论点。病人接受髓磷脂碱蛋紅的修饰肽配体疗后经过免疫监测外周血和脑脊液中发现了一个强烈的从π訡细胞的诱导反应,这些从π訲细胞显著地产生高水平的赴蜃樱杭肿瘤坏死因子吨,產⒏扇潘剡,提示了外周激活的陨矸从π訲细胞的确参与了的发病过程。目前,对尚没有有效的长期治疗药物,现有的治疗手段主要是针对该病的免疫学成份。在我国,常用于的治疗药物有皮质类固醇、干扰素环孢素取=昀矗訫闹瘟朴辛诵碌慕梗加糜贛瘟频拿疫调节剂及免疫抑制剂有:干扰素一畃兔淄葸醌等,然而这些药物疗效的局限性、毒副作用以及剂型的不方便性都促使人们寻求新的、有效的、安全的、方便的治疗手段。氟西汀作为一种选择性霍巧ò吩偕闳∫种萍诹俅采铣S糜谥瘟芃囊钟糁⒆础年荷兰等通过一项双盲、安慰剂对照的临床研究检测分析了名复发一缓解型多发性硬化患者,经头颅磁共振检查,发现摄入氟西汀的实验组患者的大脑神经系统发生新的炎症区域远较摄入安慰剂的对照组发生新的炎症区域少,提示氟西汀可能具有髓鞘保护作用。有关氟西汀免疫调节功能的报道为研究氟西汀对的作用机制提供了新的思路。氟西汀能够择性地抑制中枢神经系统突触前膜释放的霍巧ò瓾,籋的再摄取,增加突触间隙中霍巧ò放ǘ取魑R恢置庖叩鹘谝蜃拥墓鄣阋阎鸾ケ淮蠹所接受。在受到抗原刺激时,能够参与调节机体的固有免疫和适应性免疫;这种作用包括对赴细胞、细胞、巨噬细胞活性的激活或抑制效应。中文摘要珹甮,Ⅱ《
我们的研究目的是通过氟西汀治疗的经典动物模型~实验性自身免癜。此外,研究发现受体还存在于树突状细胞和馨拖赴R虼锌能作为树突状细胞和馨拖赴涞男藕糯ǖ萁橹剩鹘诨宓拿庖吖δ堋进一步研究发现氟西汀有可能通过抑制核因子·.的激活,从而减少馨拖赴募せ詈蚑—吖的表达。同时,氟西汀还能通过促进效应元件的磷酸化激活,增加脑源性神经营养因子的表达。有报道发现,注射转录了的骨髓干细胞能减轻锬P头⒉⊙现爻潭龋黾恿酥嵬坏乃枨驶间接提示了增加的表达有可能促进P椭屑顾杷枨实脑偕综合以上所述,氟西汀不仅能改善患者情绪,并且有可能参与神经髓鞘的保护作用。然而,得出这个结论有待于在动物模型上的验证,并且进一步了解氟西汀治疗的作用机制。性脑脊髓炎,以期揭示氟西汀对的神经保护作用,并探讨氟西汀治疗的可能机制。⑼ü婊直斫笛榇笫笏婊治DP投哉兆椤⑸硌嗡哉兆椤⑿剂量氟西汀组痥和大剂量氟西汀组痥。以足垫皮下注射新鲜豚鼠脊髓匀浆和腹腔注射百日咳毒素,构建锬P汀"倌P投哉兆榇笫仅以抗原免疫造模,不予其他任何干预处理;②大剂量氟西汀组和小剂量氟西汀组大鼠于免疫前芸J济刻斐屏刻逯兀萏逯匕捶魍痥/计算用量,以灭菌蒸馏水溶解后灌胃处理,持续至实验结束;③生理盐水对照组大鼠于免疫前芸J加璧攘可硌嗡辔福⒊中潦笛榻崾大鼠行为学评分标准:郑赫#分:皮毛不光整,尾部无力;硕士学位论文肇目的方法.。
无光泽、松散及脱毛;多于第炜J汲鱿质笪菜沙凇⑾麓埂⑽蘖奥楸裕恢后迅速出现鼠尾及双后肢瘫痪,仅以双前肢撑地爬行;或四肢无力、瘫痪,伴有尿、便失禁;随着症状的加重,大鼠食