伊马替尼.ppt

抗癌药--伊马替尼
主要内容
1、发现背景
2、市场情况
3、作用机制
4、合成方法,制剂
5、参考文献
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
酪氨酸激酶能催化底物的磷酸化,在细胞内传递信号,激发髓系细胞增殖,导致CML(慢性髓性白血病)的发生。
酪氨酸激酶的活性部位都有一个ATP结合口袋,而酪氨酸激酶的活性即是通过催化ATP转移磷酸基团到底物的酪氨酸残基上。即蛋白激酶的磷酸化。
Imatinib通过与ATP竞争结合于BCR-ABL融合蛋白,使之因无ATP而失去磷酸来源,无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化,达到切断信号传导的目的。
已上市的蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
美国FDA自2000年至2009年共批准了19个分子靶向类新型抗肿瘤药物,而同期获批的传统化疗新药仅有8个。
发现背景
慢性髓性白血病(CML)是源于多功能性造血干细胞恶性转移的克隆疾病。CML占所有成人白血病的20%。在诊断最初阶段大多数患者处于慢性期,而从慢性期进入加速期需1-2年,而后迅速进入急变期,在急变期的生存中值为2-4个月。
传统的治疗方法是应用细胞毒药、干扰素和异基因造血干细胞移植。传统方法副作用大。造血干细胞移植是理论上唯一可以根治CML的方法,不过手术复杂,成功率低,费用昂贵,而且要有适合的捐赠者。
1960年,美国宾夕法尼亚大学大学的Peter Nowell和伦敦大学的David Hungerford首先发现大部分CML患者具有获得性的染色体异常命名为费城染色体。
1973年,Rowley发现它是9号和22号染色体相互易位的结果。
1983年,Grosveld等发现位于9号染色体的c-ABL癌基因移位至22号染色体的断裂点簇集区末端,形成Ph染色体BCR-ABL融合基因。
发现历程
1986-1987年,David Baltimor和Owen witte证实了BCR-ABL基因表达的BCR-ABL蛋白并导致CML的发生。
1990年,加州大学研究人员证实BCR-ABL蛋白具有高度酪氨酸激酶活性导致CML。
1993年,Zimmerman小组设计合成选择性与BCR-ABL蛋白结合部位竞争的分子甲磺酸伊马替尼商品名为格列卫。
黄雷等,甲磺酸伊马替尼的合成工艺研究[D]
市场前景
甲磺酸伊马替尼,商品名格列卫(glivec)是瑞士诺华(Novartis)公司研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂。
2001年5月1日,在美国批准上市,适应症为慢性粒细胞白血病。2002年又批准了该药的第二个适应症:不能动手术的胃肠道基质瘤。
专利将于2018年到期。
市场情况
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到2004年被培育成“重磅炸弹”。已在世界90多个国家和地区销售,08年超过30亿美元,09年超过40亿美元。
当时权威预计到2013年将达到60亿美元。
国内市场
于2004年4月17日以格列卫之名在我国批准上市。早已成为销售达亿元的抗癌药物。
目前正大天晴和豪森都已推出了甲磺酸伊马替尼仿制药并通过了CFDA的审批。
治疗慢性粒细胞性白血病的每年花费约32,000到98,000美元;治疗胃肠道基质肿瘤每年需花费64,800