广谱抗生素林可霉素类似物的合成.pdf

摘要虷鸖测定,另外,用林可霉素是利用林可链霉菌发酵生产的高效广谱抗生素,作用与红霉素相似,对革兰阳性球菌有较好作用,特别对厌氧菌、金葡萄球菌及肺炎球菌有高效抑制作用。由于林可霉素盐酸盐副作用较大,以及随后出现的严重的细菌抗药性问题,对其结构进行改造以提高活性降低毒副作用改善抗药性很长时间以来均是一个很迫切的问题。林可霉素作用于细菌核糖体的堑ノ唬ü种齐牧吹难映ざ种葡菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的鞍缀腿廾赐庖拢蛊湟妆煌淌珊蜕泵稹已有研究证明,林可霉素中的酰胺键对保持林可霉素的抗菌活性至关重要,三唑类林可霉素类似物中的三唑基和林可霉素中的酰胺键具有相同的作用位点。我们依据此理论,;衔的芳映煞从Γ状胃哐≡裥院铣闪思却徐Ⅴ;执腥蜻光活性林可霉素类似物.,然后,在成功合成中间体∩】环加成反应,首次高选择性合成了带有三唑基同时在结构上与林可霉素更类似的化合物.。合成化合物墓程中,;ぷ髁私舷低车奶剿餮芯俊U庑┕ぷ魑:铣出具有较高抗菌活性的林可霉素类似物打下了一定的基础。所合成的新化合物均通过了湎哐苌浞ú舛嘶衔颕木褰峁埂关键词:林可霉素膦酰基点击化学三唑
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第一章林可霉素类似物的研究进展引言林可霉素衍生物的合成简介林可霉素是由林可链霉菌发酵生产的广谱高效的抗生素,属于林可胺类抗生素,由琢蚧挚砂泛捅彼崃讲糠止钩伞A挚擅顾赜殖沽霉素,,主要用于厌氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染,敏感菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染,尚可用于敏感菌所致的败血症、骨和关节感染、慢性骨和关节感染的外科辅助治疗,以及葡萄球菌所致的急性血源性骨髓炎等。虽然林可霉素具有良好的抗菌活性,但是由于抗药性以及目前超级细菌的出现,合成新的抗生素越来越重要。下面我们就目前人们对林可霉素衍生物以及林可霉素结构的改造及其相应活性的研究做一简单介绍。林可霉素姆肿佑杉琢蚧挚砂泛捅彼崃讲糠止钩桑挚擅顾是利用林可链霉菌发酵生产的光谱高效的抗生素”。林可霉素通常以林可霉素盐酸盐的形式使用,虽然在临床上有良好的抗菌赋Φ婪从Γ嚎杀硐治6裥摹⑴煌隆⑽覆坎皇省⑽秆住⒑透剐海要临床意义的厌氧菌抗生素。效果,但毒副作用也很明显,主要的毒副作用包括:第一章前言⋯
之其他——据报道,林可霉素还可致口周麻木、耳鸣、眩晕等捎诹热耸紫扔闪挚擅顾睾铣闪肆挚擅顾匮苌铩!?肆置顾兀纸新年在美国畅销非专利药前銎分种辛挚擅顾氐陌牒铣裳苌铩!?肆卧嗨鸷Γ蠹亮坑靡┛梢鹱0泵干撸舴从Γ硐治R┱睢⑵ぱ住つだQ瘛⒀9苌窬运住⒀G宀可霉素能进入胎儿循环,孕妇及哺乳期妇女慎用。由于其毒副作用较大,自发现之日人们就设法对其结构进行改造。年洁霉素并对其抗菌活性进行了研究,发现其坑菌活性优于林可霉素。通过将林可霉素分子中的霍腔〈玫搅挚擅顾氐陌牒铣裳苌锟肆置顾兀浣峁刮克林霉素和林可霉素有类似的抗菌谱,主要对革兰阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性,包括革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌链球菌除外⒎窝琢辞蚓⑽⑶蚓舻龋谎嵫蹙缢笞囱挎吒司簟⒛飧司簟梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。克林霉素抗菌活性比林克霉素强叮姨迥诳晒惴悍植加谧橹吞逡褐校诜巍⒈馓姨濉⒏蔚ā⒏骨灰骸阑尾、前列腺及子宫输卵管等均可达高浓度,尤其在骨关节组织中浓度较高由于克林霉素活性高于林可霉素,所以在临床上很快取代了林可霉素的位置,霉素排序为位,市场份额为诿涝#昝拦个畅销的非专利药品中克林霉素和克林霉素磷酸酯依然榜上有名。克林霉素和林可霉素均作用于细菌核糖体的堑ノ唬ü种齐牧吹难长而抑制细菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的鞍缀腿廾赐庖拢蛊湟妆以及日光过敏等;吞噬和杀灭。第一章前言
,人们便设法采用化学的方法,尽量高产率低消耗的得到克林霉素,有多种方法可将林可霉素转化为克林霉素,其中甋捎玫暮铣煞椒ń衔S行В灰R徊椒从涂梢愿咝У氐由于克林霉素对厌氧菌有较高活性,能迅速达到最高血药浓度,而且低毒,倍表克林霉素土挚擅顾幕钚员冉到克林霉素。第一章前言仁,图克林霉素的合成痳.—甐·.—
房肆置顾氐难苌铮旧碓所以很快在临床得到较广泛应用,但是由于其有%从尿液中排出,影响了其生物利用度,另外克林霉素由于其口服吸收良好,其主要作为口服用药,但是作为口服用药会引起恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状,伪膜性肠炎伦钛现氐牟⒎⒅H嗣俏A丝朔肆置顾氐目诜弊饔么蟮娜钡悖行了大量艰苦研究,于是克林霉素磷酸酯应运而生。克林霉素磷酸酯体内无