马西替坦.doc

马西替坦(Macitentan)【中文化学名称】N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺【英文化学名称】N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide【异名】无【性状】Macitentan是结晶粉不溶于水。固体状态非常稳定,不吸湿,对光不敏感。【药理作用】内皮素(ET)-1及其受体(ETA和ETB)介导各种各样有害的作用,例如血管收缩,纤维化,增殖,肥大,和炎症。在疾病条件下例如肺动脉高压(PAH),局部ET系统被上调和牵连血管肥大和器官内损伤。Macitentan是一种内皮素受体拮抗剂阻止ET-1与ETA和ETB两种受体结合。在人类肺动脉平滑肌细胞Macitentan显示高亲和力和持续占领ET受体。Macitentan的代谢物之一也在ET受体处也有药理学活性和被估计在体外效力约为母体药物的20%。[1]【适应证】OPSUMIT®是一种内皮素受体拮抗剂(ERA),适用为肺动脉高压(PAH,WHO组I)的治疗延缓疾病进展。。【本药亮点】马西替坦是一种双向内皮素受体拮抗剂,是在波生坦的基础上进行结构改造而开发出的一种有效性和安全性更佳的药物。,因此与其他内皮素受体拮抗剂相比,。马西替坦在体内主要代谢为ACT-132577,两者均可抑制ET-1与细胞膜上过度表达的ETA、ETB受体特异性结合。马西替坦的半衰期为2h,而ACT-132577的半衰期则长达2d。在中国仓鼠稳定表达的ETA、ETB的卵巢细胞微粒体中,对马西替坦及其主要代谢产物与ET受体的亲和力进行了研究,结果显示,马西替坦可以分别阻止1251-ET-1与ETA、ETB受体结合,其平均IC50分别为(+-)、(391+-182)nmol/L,同时还可以减缓各种不同细胞中由ET-1诱导的钙动员,其抑制常数在纳米范围内。[2],针对含有硫酰基和嘧啶杂环结构的马西替坦进行逆向合成分析,并构建其逆向合成树,剖析该药物的合成路线,对于马西替坦逆合成分析中的每一步的切断都是采用有机化学中经典单元反应或人名反应为背景来进行逆推(),因此,以此合成树构建起来的合成路线合理、操作简单可行,并且收率相当可观。如:成酯反应、取代反应、傅克反应、威廉姆逊合成反应等。由此逆向合成分析可推测出合成马西替坦所需基本原料主要包括:N-丙基磺酰胺化钾、对溴苯乙酸、2-(4-溴苯基)-丙二酸-1,3二乙酯、5-4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶  等。其中5-4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶分别为合成马西替坦所必须的两个重要的中间体,下文将分别详述每一单元反应的具体合成步骤。,经反应制得N-丙基磺酰胺化钾(1-1-2)。用对溴苯乙酸与甲醇酯化得1-1-3,再与甲酸二甲酯反应可得二元酯1-1-4,产物继续与在甲醇钠的强碱环境中反应,可得到1-1-