天然药物鱼藤素抗肿瘤作用机制研究进展 图文.doc

天然药物鱼藤素抗肿瘤作用机制研究进展_图文医学研究杂志2012年9月第41卷第9期・特别关注・天然药物鱼藤素抗肿瘤作用机制研究进展张先稳卜平天然产物鱼藤素是近年来的研究热点之一。鱼藤素是鱼藤酮类化合物的一种,是从非洲灰毛豆叶尖部分离出的一类物质…,最初作为杀虫剂广泛使用,最近几个体内外研究表明,鱼藤素很有希望成为癌症预防和治疗药物,最初报道鱼藤素具有潜在的化学预防活性是来自Pezzuto等人对乳腺癌和皮肤癌的形成过程研究发现的,随后的研究揭示了鱼藤素对多种癌细胞形成及发展具有预防和治疗作用嵋。。一、鱼藤素对PI,K/AKT信号转导通路的作用随着人们对恶性肿瘤研究的不断深入,越来越多的信号通路不断被发现。其中磷脂酰肌醇一3一激酶(phosphoinositide3一kinases,P13K介导的信号通路在多种恶性肿瘤的发生、发展、转归中具有重要作用。鱼藤素能作用于PI,K信号通路中的多个关键分子发挥对多种肿瘤细胞的抗瘤效应:chu等人以不同浓度的鱼藤素在不同时间点与MCF一7乳腺癌细胞共培养,结果表明,鱼藤素能以剂量依赖和时间依赖的方式阻滞肿瘤细胞的生长,进一步研究发现鱼藤素抑制PTEN(Ser380和PDKI(Ser241蛋白的磷酸化,进而抑制Akt(Thr308的磷酸化,间接抑制其下游GsK一3f3(ser9的磷酸化,最终诱导McF一7细胞凋亡和抑制其增殖‘31。Thamilselvan通过对前列腺癌细胞的研究表明:鱼藤素能降低雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌细胞的活力,而对正常的前列腺癌细胞没有影响,鱼藤素降低磷酸化的AKT和GsK一3,诱导与细胞增殖有关的基因cyclinD1和c—myc下调,诱导抗凋亡蛋白Mcl一1、Bcl—xL和sur、,ivin下调,抑制DNA的合成和细胞生长,改变膜的完整性,显著降低癌细胞的侵袭力,抑制克隆形成,产生抗癌和抗转移活性,表现出对晚期或转移性前列腺癌的潜在治疗作用‘4|。Lee等研究发现鱼藤素能以剂量依赖的方式抑制胃癌细胞株(sNu一484、AGS和MKN一28的生作者单位:225009扬州大学医学院通讯作者:h平,博士生导师,电子信箱:******@,诱导胃癌细胞株G:/M阻滞,1斗mol/L的鱼藤素诱导胃癌细胞染色质凝集和DNA断裂,作用24h后导致细胞凋亡明显增加(31%vs12%,诱导凋亡的机制包括活化caspase一9和caspase一3,并能抑制AKT的磷酸化、缺氧诱导因子HIF一1的聚集、VEGF的表达,抑制血管再生和诱导凋亡,从而表现出对胃癌的抗瘤活性∞。。Hu等通过转染高表达VEGF—D到LL/2Lewis肺细胞中建立肺癌淋巴转移模型,探讨鱼藤素对C57BL/6小鼠淋巴转移的影响,结果提示鱼藤素通过下调AKT和MAPK通路抑制增殖、VEGF—D—LL/2细胞侵袭,在纳摩尔浓度时就能干扰基膜上淋巴血管内皮细胞淋巴管的形成,并以剂量依赖的方式下调VEGF—D—LL/2细胞中VEGF—D蛋白和mRNA的表达,体内研究表明,腹腔给予4mg/kg鱼藤素显著抑制肿瘤相关的淋巴管和淋巴结转移¨。。Memmott等通过对烟草诱发肺癌形成过程中的研究,发现了鱼藤素对Akt/mTOR信号通路抑制作用,鱼藤素作为Akt/mTOR通路的抑制子能抑制烟草致癌原诱导的肺癌形成,这提示鱼藤素具有预防和治疗肺癌的潜能¨。。体外研究表明鱼藤素具有显著的抑制HL一60细胞的增殖作用,并表现出浓度和时间依赖的特性,通过TUNEL检测和电镜观察到凋亡小体、细胞皱缩和碎片,诱导细胞的形态改变和降低数个蛋白激酶,包括Bcl一2和生存素,这些激酶阻断了PI,K/AKT信号通路,诱导凋亡¨1。Oh等一。的研究表明鱼藤素靶向作用HIF一1产生抗血管生成效应,该研究表明鱼藤素抑制PI,K/AKT诱导的HIF一1d蛋白的从头合成、抑制HSP90蛋白的伴随功能、降低HIF一1仅蛋白的半衰期,从而降低肺癌细胞的放射抗拒性。Kim等¨叫在前人研究的基础上观察到放射抗拒的肺癌细胞通过提高HIF—l0【蛋白的表达诱导癌细胞生存和血管生成,放射诱导HIF一1仪的表达增加主要通过两个不同的通路:一是通过活化PI,K/AKT信号通路磷酸化增加蛋白的从头合成,二是通过增强Hsp90蛋白和HIF一1d・13・万方数据・特别关注・JMedRes,Sep2012,。鱼藤素能抑制Hsp90蛋白,从而抑制放射抗拒肺癌细胞中Hsp90蛋白和HIF一1仪的相互作用及HIF一10【的表达,进一步来讲,鱼藤素联合放射治疗可显著降低放射抗拒肺癌细胞的生存和血管生成,提高肺癌的放射敏感性。以上研究表明PI,K信号通路在多个恶性肿瘤谱中表达失调,如乳腺癌、肺癌、胃癌及前列腺癌等,通路活化后可以抑制细胞凋亡,增强细胞对缺氧和营养缺乏的耐受,促进细胞