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头孢他啶结晶过程研究.pdf


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独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果,除了文中特别加以标注和致谢之处外,论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果,也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名: 签字日期: 年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。(保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名: 导师签名: 签字日期: 年月日签字日期: 年月日摘要头孢他啶是第三代头孢菌素类抗生素,对绿脓杆菌具有高效杀菌作用,可以用来代替氨基糖苷类的头孢类抗生素,故又被称为“第四代头孢类抗生素”,其五水合物在临床上被广泛地应用。目前国内生产的头孢他啶五水合物存在产品收率低,产品晶习较差、粒度小且分布不均匀等缺点。为了改善产品的质量,本文对头孢他啶结晶过程进行了较为系统的研究,主要内容分为以下几个方面: 利用热分析、红外光谱和X-射线粉末衍射方法对头孢他啶五水合物晶形进行表征分析;以X-射线粉末衍射数据为基础,利用Material Studio 模块对晶体衍射谱图进行指标化,计算出了其晶胞参数、所属空间群和晶系,并同时采用BFDH和AE模型模拟和预测了晶习,并且与实验产品进行比较。采用动态法和静态法分别测定了头孢他啶在不同pH下的水溶液中,在纯水、丙酮以及水-丙酮混合溶剂中的溶解度,并用三种经验方程通过非线性回归对溶解度数据进行拟合;同时还利用电位滴定法测定了不同温度下头孢他啶电离平衡常数pK A1和pK A2。利用旋转粘度测定不同温度下头孢他啶悬浮溶液的粘度,并进行拟合。利用FBRM在线技术测定了头孢他啶的介稳区和诱导期,并考察了温度、晶种对介稳区的影响;通过分析诱导期,确定了头孢他啶结晶过程的成核机理和生长机理。根据拟合结果计算出了相应的结晶动力学参数。在以上研究的基础之上,以产品粒度分布和晶习为目标,对结晶工艺过程进行优化,优化后的工艺可以获得粒度和晶习理想的产品。以上研究果可以为头孢他啶结晶过程的工业化和结晶器的设计、工业放大提供理论支持。关键词: 头孢他啶晶习结晶热力学诱导期成核和生长机理 ABSTRACT Ceftazidme is one of ‘third generation cephalosporin’, which not only has a wider anti-bacterial spectrum just as other cephalosporin, but also efficient anti-bacterial activity against , instead of cephalosporin antibiotic of the aminoglycoside, therefore, referred to as the ‘fourth-generation cephalosporins’. As ceftazidime pentahydrate is the most stable, compared with the other formations, it has been widely applied to clinical treatment as injection. However, there exist many problems in the production of ceftazidime, such as lower product yield, poor atom economy, undesired ceftazidime crystal habit, small size and uneven distribution. In this paper, the research of ceftazidime crystallization process was carried systematic ally in order to improve the quality of the product, which can be divided just as following: Ceftazidime crystallizati

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