青霉素合成新型头孢菌素中间体—--GCLE其研究.ppt

青霉素合成新型头孢菌素中间体—— GCLE 的研究姓名:沈洁莹学号: 200821180140 GCLE 的研究及意义 GCLE ,即 7-苯乙酰胺-3- 氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯,分子式为 C 24H 23 ClN 2O 5, 相对分子质量为 486 .5,是继 7-氨基头孢烷酸(7ACA) 和 7-氨基十去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA) 之后合成头孢菌素药物的又一主要中间体,三者被称为头孢菌素三大母核。?以 7-ACA 为中间体修饰 C3- 位及 C4- 位侧链进行各种头孢菌素的合成,因其价格昂贵,限制了以其为中间体的头孢菌素的生产。?7 -ADCA 的 C3 位的甲基难再进行化学修饰, 限制了功能团的引入。? GCLE 的 C3- 位氯甲基基团(C 3 -CH 2 Cl) 具有化学活泼性,活化了许多 C3- 位的取代反应,从该关键中间体可以在温和的反应条件下方便地制取各种类型的新半合成头孢菌素。 GCLE 不但可直接与各种杂原子取代基缩合,生成 3—位为杂原子取代的甲基类头孢菌素,可以通过 Wittig 反应获得 3 位为烯烃、炔烃类取代基的衍生物,而且还可以替代头孢菌素 C和 7-ACA 来生产下游产品。?综上所述, GCLE 与 7-ACA 和 7-ADCA 相比,不仅实现了 C3- 位的功能改造,而且是以廉价的青霉素为原料,通过化学转化得到了抗菌谱更广,对β-内酰胺酶更稳定的头孢菌素中间体。合成 GCLE 技术?合成 GCLE 的关键是青霉素扩环和卤化过程, 卤化过程可在扩环过程中进行,也可在闭环后完成,还可通过还原后的 3-环外双键化合物直接卤化得到。闭环前卤化?采用硫代亚磺酸酯为亚磺酸捕捉剂,对位于亚磺酸捕捉体的侧链 3-甲基-3- 丁烯酸的烯丙位进行卤化,卤化试剂为电解含有硫酸的饱和 NaCI 溶液所产生的 Cl 2、 HOCl 、 Cl 2O等烯型活性氯化剂,最后用氨水闭环,得到所需的 3-氯甲基-△3—头孢烯酸。其简易工艺流程如下: 闭环后卤化?由 3-去乙酰氧基头孢( 7-ADCA) 出发直接丙位溴化,虽易进行,但卤化后将生成的△—烯而失去药效,因此必须将△—烯进一步氧化成△3—烯,再还原得到 3-卤代甲基头孢。因此,闭环后卤化常用的方法是先将 3-甲基头孢菌素氧化,再通过光溴化得到 3-溴甲基亚砜体,然后经过还原得到目标化合物。但收率只有 55 %— 61 %。当 R 1基团为苯乙酰氨基时,也会生成一半的苄基溴化的副产物。 3-环外亚甲基头孢衍生物直接氯化?将青霉素亚砜酯以 NBS 等 N- 卤代试剂开环, Lewis 酸催化闭环得到环外亚甲基化合物简单而专一的方法,基本成为青霉素扩环制备 3-环外亚甲基化合物的最主要方法。?以还原后的 3-环外双键化合物为中间体, 可直接卤化得到 3-卤代甲基头孢菌素衍生物, 这就开辟了一条较新的以 3-环外双键化合物为原料合成 3-卤代甲基头孢菌素中间体的方法。