抗癌药物——埃博霉素.doc

抗癌药物——埃博霉素摘要:埃博霉素(epothibnes)是黏细胞纤维堆蘘菌(sorangiumcellulosum)产生的一类聚酮次级代谢产物,属于大环内酯类药物,与临床上广泛应用的抗肿瘤化疗药物紫杉醇既有相同的稳定微观活性,且对紫杉醇耐药的肿瘤细胞亦有活性。紫杉醇有很多抗药性、生物利用度差以及很严重的副作用等缺点,而埃博霉素在在有些方面优于紫杉醇。目前多个埃博霉素药物在进行临床实验。其中发酵产量成为该药研发的重点。文中综述埃博霉素的理化性质,生物合成、药物代谢,毒性强弱等方面有详细的阐述。关键字:,为癌症的治疗带来了新的希望,然而随着紫杉醇药物应用的推广,,hofled等发现埃博霉素A和B,1995年,Bollag等发现埃博霉素能抑制微管蛋白解聚。由此,天然细胞毒药物埃博霉素,成为继紫杉烷类药物后开发的一类以微管或微管蛋白为靶点的大环内酯类药物,成为抗肿瘤药物的热点。2研究在开发的各种埃博霉素类似物中,埃博霉素B、D的抗肿瘤活性较高,因而埃博霉素B、D及其衍生物成为埃博霉素家族中的研究重点。近年,体内抗肿瘤功效得到优化的几种埃博霉素B、D衍生物陆续设计成功,其药理特性改善,克服多药耐药菌的能力增强。除已批准上市的伊沙匹隆(ixabepilone,Ixempra),埃博霉素B(patupiloneEP0906)的3个衍生物:、沙戈匹隆(Sagopilone,ZK_EPO)和ABJ879,以及埃博霉素D(脱氧埃博霉素B,KOS一862),诸多药物己进入临床研究。、,只产生埃博霉素C和D,且以埃博霉素D为主要代谢产物。阎家麒采用基因突变方法制备埃博霉素B内酰胺衍生物,定向获得埃博霉素C和D,而不产生埃博霉素A和B。再经UV诱变育种,得到埃博霉素D的高产菌株,使用该菌株发酵获得的埃博霉素D,经C12和C13环氧化得到埃博霉素B,再以埃博霉素B为原料经两步反应合成埃博霉素B内酰胺衍生物。阎家麒报道的埃博霉素D内酰胺衍生物合成方法,即为在发酵培养中使用P450埃博霉素环氧酶抑制剂,特异性抑制epoK基因产物P450氧化酶的生成,由于埃博霉素聚酮合酶基因编码的改变,生产菌只产生埃博霉素D和C,通过快速色谱纯化得到埃博霉素D,以其为起始材料,,(patupilone,EP0906)诺华公司开发的埃博霉素B在体内可诱导微管蛋白二聚体聚合形成微管,并在对其进行冷诱导或Ca2+诱导时能使微管结构稳定而不解聚,埃博霉素B可使人细胞分裂期间纺锤体异常,使细胞有丝分裂终止在G:/M期并最终导致细胞凋,埃博霉素B是多种肿瘤细胞系生长的强效抑制剂,其药效是紫杉醇的3~20倍。(ixabepilone,Ixempra)百时美施贵宝公司研发伊沙匹隆(ixabepiloneIxempra)是第2代半合成埃博霉素B衍生物又称氮杂埃博霉素B,与天然埃博霉素B相比,其稳定性增加,不易被肝脏酯酶降解。本品可与微管蛋白结合,干扰肿瘤细胞的有丝分裂,最终使肿瘤细胞凋亡;具有类似紫杉醇微管蛋白聚合和抑制微管解聚的活性。。,(Sagopilone,ZK-EPO)沙戈匹隆是由德国先灵制药公司研发的第三代埃博霉素B衍生物,它对恶性肿瘤特别是神经胶质瘤模型有抗肿瘤活性,体外试验显示,本品相对于其他埃博霉素类药物表现出更强的药效,甚至对多药耐药肿瘤细胞均有活性。()。本品具有广谱的强效抗增殖活性。是埃博霉素家族中的新药,,其良好的疗效一度让许多患者看到了肿瘤治愈的希望。然而,该药同样遭遇耐药性问题的困扰,因此埃博霉素类药物的研究尤为重要。埃博霉素类药物在临床上度多种肿瘤有抑制作用,极有