3__取代阿齐霉素衍生物的合成及其抗菌活性的研究.doc

3- 取代阿齐霉素衍生物的合成及抗菌活性研究朱一倩、陈红燕、张涛、陈秀琴、姜凤超* 华中科技大学同济医学院药学院,武汉, 430030 摘要: 目的设计合成大环内酯类化合物, 初步评价其体外抗菌活性。方法以分别红霉素和阿奇霉素为起始原料, 经水解、酯化等步骤得到了 22 个目标化合物; 采用两倍稀释法, 检测目标化合物对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、大肠杆菌和流感杆菌的抑制和杀灭作用。结果所有化合物均未见文献报道, 其结构经 UV 、 IR、 13 C-NMR 确证。体外试验表明: 化合物Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3 有较好的抗菌活性。关键词: 药物化学;化学合成;大环内酯;抗菌活性大环内酯类抗生素随着临床应用的增多, 细菌对其耐药性也逐渐上升, 使其应用受到一定限制[1] 。大环内酯中的 15 元氮杂内酯对酸稳定,抗菌谱较宽,药代动力学性质优良,而且有感染部位靶向性。研究发现氮杂内酯 C-3 位克拉定糖是诱导细菌耐药性的关键基团且并非抗菌活性必需, 本文将 15元氮杂内酯 3 位的克拉定糖用不同取代芳香酰基替换, 以期望得到较好抗菌活性同时改善耐药性的化合物, 同时探讨不同取代基的电子效应和空间效应对抗菌活性的影响。本文以红霉素 A 为原料,合成了 22 个目标化合物,合成线路图见图 1。 O HO O O HOO O HO N OHOOOHO O HN HOHOO OH O OHO HO N O HN HOHOO OH O OHO O N DMAP H 2O HCl AC 2O O HN HOHOO O O OHO O N ACCH 3OH R O HN HOHOO O O OHO HO NR O HN HOHOO O O OHO HO NOOHO 1 I 2 3 4 红霉素 AC 2OO N HOHOO OH O OHO O N 6 AC DCC DMAP O N HOHOO OH O OHO HO N 5CH 3OH O N HOHOO O O OHO O N ACR O N HOHOO O O OHO HO N R O N HOHOO O O OHO HO NOOHO HClH 2O 阿齐霉素 I-11,Ⅱ-11R= I-10,Ⅱ-10R= I-9,Ⅱ-9R= I-8,Ⅱ-8R= Cl CHCHC O CH O 2N CHC OCHCHC H 3COH 3CO O I-6,Ⅱ-6R= I-1,Ⅱ-1R=I-5,Ⅱ-5R= I-4,Ⅱ-4R= I-3,Ⅱ-3R= I-2,Ⅱ-2R= I-7,Ⅱ-7R= ClC O 2N O C O 2N O ClC O O C OC OCH 3 NC O N C O C ONHC OCH 3CHCHC O Ⅱ Fig 1 The synthesis road of pound sI、Ⅱ一、实验部分 合成实验 UV 用 Shimadza 紫外分光光度仪 UV-260 测定; 红外光谱用 Spectrum One 傅立叶红外光谱仪测定, KBr 压片。核磁共振氢谱用 Parian Mercury VX -300 型核磁共振仪测定, TM S 为内标。质谱用 LCQDECA XPplus 型质谱仪测定。熔点用 X-5 型显微熔点测定仪测定,温度未经校正。 中间物合成 9- 脱氧-9a- 氮杂-9a-