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抗肿瘤药物发现策略的思考

近年来抗癌药物的发展突飞猛进,新药品种繁多,其中校有意义的药物不少,如干扰核酸合成的氟阿糖腺苷(fludarabine)、二氟脱氧胞苷(gemcitabine);干扰多胺合成的氟甲岛氨酸;干扰多胺合成的氟甲岛氨酸;干扰微管蛋白合成的异长春花碱(Navelbine)、紫杉醇(taxol)、紫杉特尔(taxotere);DNA嵌入剂的蒽吡唑类(anthrapyrazole);拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的依林特肯(irinotecan)及拓扑特肯(topotecan);新的铂为如草酸铂、四氯铂、增尼铂、恩洛铂、乐铂等。有些药物已在Ⅱ期临床试用,证明有效;有些正在Ⅰ期临床试验。还有其他类型的药物如细胞分化诱导剂全反式维甲酸(ATRA)及六甲撑双乙酰胺(HMBA)和蛋白激酶C(PKC)抑制剂如苔藓虫素等正在发展中。
最近,有关肿瘤发生发展分子机制的研究表明,在恶性肿瘤细胞中,细胞内的各种基本过程是调节失控。这些过程包括:细胞周期的调控、信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒的稳定性、血管生成以及胞外基质的相互作用等。为了研制出具有特异性的药物,利用最新的肿瘤细胞生物学的新发现,研究者都将注意力转向癌的病因学与病理过程中起作用的特异的分子及生物靶点,如细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管生成抑制剂的寻找。
1、Apoptosis诱导剂
细胞凋亡(Apoposis)是在基因调控下发生的细胞自杀行为。细胞在各种因素如DNA损伤药物、生长因子撤出等作用下,bcl-2、P53、c-myc、P21、TRAIL等apoptosis调控基因的表达发生改变。同时引起一系列生化变化,如胞内Ca2+水平升高,pH值下降,某些蛋白酶活性增高,最终发生apoptosis,已有越来越多的证据表明apoptosis与肿瘤发生、发展、治疗及预后密切相关。多种抗肿瘤药物主要通过诱导细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用,其效能与其诱导apoptosis的能力密切相关。根据细胞凋亡的分子调控机制,运用基因治疗技术,选择性地诱导肿瘤细胞凋亡,克服抗药性,这方面工作已取得了不少进展。此外,以细胞凋亡调控因子为新的治疗靶点的抗肿瘤研究也得到了许多有意义的结果。
2、信号传导阻滞剂
目前研究肿瘤细胞信号传导机制,选择性阻断肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号传导通路,破坏其自控性生长调节机制,正在成为极具吸收力的研究热点。一方面可以通过阻断生长促进因子或增强生长抑制因子的作用,使肿瘤细胞的生长减慢或停止,另一方面也可以通过促进肿瘤细胞的分化,恢复其正常的生长调节机制(如细胞自杀机制--细胞凋亡、apoptosis)而改变其恶生表型。这两方面的作用均可通过选择性地