组蛋白去乙酰化酶4与人类疾病.docx

组蛋白去乙酰化酶4与人类疾病.docx组蛋白去乙酰化酶4与人类疾病张順穆冠群杨洋北京大学基础医学院生物化学与分子生物学系摘要:组蛋白去乙酰化酶4(histonedeacetylase4,HDAC4)是一类依赖锌的去乙酰化酶,属于II类组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs),主要具有去乙酰化酶的活性。IIDAC4由去乙酰化酶结构域发挥去乙酰化酶的作用,还具有核定位序列和核输出序列,通过转录后与翻译后水平的修饰可在细胞核和细胞质之间穿梭,进而参与多种调节过程。近年来的研究发现,HDAC4可参与基因的转录调控、细胞凋亡、代谢等诸多牛物进程,在多种疾病的发牛发展中发挥重要作用。本文主要从HDAC4的结构、去乙酰作用、自身的修饰及其在核浆中的穿梭作用对其进行概述,同时对其在骨关节炎、心血管疾病、肌萎缩性侧索硬化症等不同疾病中的作用、相关的分子机制及组蛋白抑制剂在肿瘤中的应用等方而的研究进展进行综述。关键词:组蛋白去乙酰化酶4;骨关节炎;癌症;组蛋白去乙酰化酶抑制剂;作者简介:杨洋,Tel:010-82801602;E-mail:******@:2017-02-20基金:国家自然科学基金(&81372165)HistoneDeacetylase4andHumanDiseasesZHANGDiMUGuan-QimYANGYangDepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,PekingUniversityHealthScienceCenter;Abstract:Histonedeacetylase4(HDAC4),amemberofclassIIhistonedeacetylases(HDACs),hasoriginallybeendefinedasafamilyofzinc-,anuclea/-transcriptionandpost-,cellapoptosis,,deacety1ationfunctionandpost-tremslationalmodificationsofIIDAC4,anddiscussesrelatedmolecularmechanismsofHDAC4inosteoarthritis,cardiovasculardiseases,amyotrophiclateralsclerosis,:tylasc4;osteoarthritis;r;histonedeacetylaseinhibitor;Received:2017-02-20组蛋白的乙酰化和去乙酰作用在基因转录调控中发挥着重要的作用。组蛋白通过组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferase,HAT)发生乙酰化,参与染色质重塑与激活基因转录。相反,组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)可从组蛋口的e-N-乙酰赖氨酸中去除乙酰基,使染色质凝集,抑制基因转录激活。根据其与酵母细胞去乙酰化酶的同源性,HDACs被划分为4个不同的家族,即I,II,Ill,IV类[1]。I类HDACs(HDAC1、-2、-3、-8)与Rpd3同源,主要定位于细胞核中,在组织中广泛表达;II类HDACs(HDAC4、-5、-6、-7、-9、-10)和Ildal有高度同源性,在组织中特异性表达;IV类HDAC(IIDAC11)与Rpd3和Hdal都有同源性。这3类HDACs酶活性都依赖于锌离子结构域山。而III类HDACs-Sirtuins(silentinformationregulators,SIR)是一类依赖于烟酰胺腺瞟吟核昔酸(NAD)的去乙酰化酶,具有依赖NAD的独特酶促反应机制及1。II类HDACs依据其结构域的不同,又可划分为IIa类(HDAC4,HDAC5,HDAC7和I1DAC9)和lib类(I1DAC6和HDAC10)[1,3]。组蛋白去乙酰化酶4(histonedeacetylase4,HDAC4)是II3类HDACs中