粉防己碱逆转药物难治性癫痫耐药研究.pdf

复旦大学
硕士学位论文
粉防己碱逆转药物难治性癫痫耐药的研究
R es ea r ch O f t e tr a n dr in e r ev e r s in g dr ug r e s is tan c e in
K 5 62 /A DM c e l l s an d r a t s o f r e fr a c tor y ep i lep sy
院系: 复旦大学附属华山医院
专业: 神经病学
导师: 洪震
姓名: 肖霞
完成日期: 20 12 年 3 月
目录
英文缩写词表˝  1
中文摘要˝  2
英文摘要˝  6
iu a ˝  9
第一部分:P-gp 对体外培养的耐药细胞内 AEDs 浓度的影响˝  11
弓 IW ˝  11
材料和方法˝  11
親˝  14
體˝  18
第一部分小结˝  19
第二部分:粉防己碱对难治性癫痫大鼠行为与 P-gp 表达的影响˝  20
第一节粉防己碱对难治性癫痫大鼠行为的影响˝  20
弓1- ˝  20
材料和方法˝  20
˝  2 3
i寸i仓˝  24
第二节粉防己碱对难治性癫痫大鼠脑内 P-gp 表达的影响˝  25
弓丨- ˝  25
材料和方法˝  25
会課˝  33
H it ˝  35
第二部分小结˝  36
全文参考文献˝  37
親˝  40
附录一˝  4 1
时碌二˝  42

英文缩写词表
A ED s˝  an tiep ilep tic drug s˝ 抗癫痫药
M DR˝  mu lt idrug res istan ce˝ 多药耐药
P-gp˝  P-glycopro tein˝  P_ 糖蛋白
M RPs˝  mu lt i-drug re sistance a ssoc ia ted pro tein s 多药耐药相关蛋白
BCRP˝  brea st cancer res istance pro te in˝ 乳癌抗药蛋白
LRP˝  lung resistance pro te in˝ 肺耐药蛋白
TTD˝  tetr andr ine˝ 粉防己碱
PHT˝  phenyto in˝ 苯妥英钠
VPA˝  va lpro ic ac id sod ium˝ 丙戊酸纳
CBZ˝  carbamazep ine˝ 卡马西平
A DM˝  Doxo rub i c in˝ 阿霉素
B B B b l o o d - b r a i n b a r r i e r 血脑屏障
复旦人学硕士学位论文
中文摘要
粉防己碱逆转药物难治性癫痫耐药的研究
研究背景
癫痫是一个的危害人类健康的常见疾病,近年来癫病的发病率有逐年升高趋
势。目前口服抗癫痫药物(antiep ileptic drugs, AED s)仍是治疗癫痫的首选和
主要方法。在过去的 20 年中,尽管不断有新的抗癫痫药投入临床应用,但仍有
30 % 左右的癫痫患者对抗癫痫药不敏感,出现难以被控制的反复癫痫发作,临床
上称之为难治性癫痫。难治性癫痫的预后不佳,有较高的致残和致死率,因此研
究难治性癫痫对 AEDs 产生耐药的原因,发现新的治疗措施,具有重要意义。
难治性癫痫的一个重要特征是患者对一种 AEDs 耐药的同时,对其它不同作
用机制 AEDs 也产生耐药性,这种现象被称为多药耐药[1’d (multidrug resistance,
MDR) 。在多药耐药研究领域, 研究最多的是 MDR 1 基因编码的 P- 糖蛋白
(P-g lycoprote in , P_gp ), 它利用分解 ATP 所释放的能量主动将药物粟出细胞
外,导致细胞内药物浓度降低[:M ]。研究发现,血脑屏障血管内皮细胞及星形胶
质细胞,皮层和海马的神经元、星形胶质细胞、血管内皮细胞上均有丨〕_gp 的表
达[5』。研究证实,大多数抗癫痫药物如苯妥英钠、丙戊酸纳等都是 P-gp 的天
然底物[7],P-糖蛋白通过耗能方式主动将抗癫痫药物泵出细胞外,导致癫痫病灶
内药物浓度的降低,使抗癫痫药物不能有效发挥作用,这可能是引起难治性癫痫
多药耐药的重要机制之一。
多项研究发现有效抑制多药转运体,可以逆转多药耐药。在 P-糖蛋白拮抗
剂中研究最多的是钙通道阻滞剂? ,本类药物逆转多药耐药的作用可能是因为
它抑制了 P-gp 的表达