（推荐医学）大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法.ppt

大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法
*
*
*
大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法HD-MTX-CF-R
概念
原理
解救措施
临床疗效与毒性
适应证
禁忌证
*
*
HD-MTX-CF-R
概念
常规剂量MTX
30-40mg/m2
- 大剂量(HD)MTX
常规剂量大100倍以上（20mg/）
*
*
HD-MTX-CF-R
概念
HD-MTX
治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应，如肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等，利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异，以叶酸解救HD-MTX对正常细胞的毒性。同时应注意，“第三空间”的问题，即胸水、腹水。在这些地方MTX排泄缓慢，容易造成半衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时，会延长MTX的作用和毒性反应。因之在MTX点滴结束后必须采取解毒措施，使患者脱离险境。
*
*
MTX
MTX可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物
*
*
MTX-CF作用原理
在DNA合成过程中，二氢叶酸还原酶(DHFR)将二氢叶酸(FH2)还原为四氢叶酸(FH4)，后者参与了脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)等生化合成反应。 MTX与叶酸(CF)的结构类似，与DHFR又有高度亲和力，当二者结合后，阻止FH2还原为FH4，也就影响了DNA的合成，又因MTX影响氨基酸代谢，使合成蛋白质也发生障碍，CF是FH4的类似物，进入体内后，转变为亚甲基四氢叶酸和N10—甲烯四氢叶酸，可参与dTMP的合成，所以外源给予CF，可以越过MTX所阻断的部位，使正常的生化反应继续进行，即继续合成DNA及蛋白质，起到解救作用。
甲酰四氢叶酸 （救援剂）  四氢叶酸  甲氨蝶呤    5，10-甲基 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸   脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 DNA  脱氧胸苷酸合成酶
二氢叶酸还原酶
MTX-CF作用机制
*
*
*
HD-MRX-CF-R作用机制
血药浓度与疗效
穿透各种生理屏障（血尿/血眼/血睾）
常规剂量MTX
扩散到血运较差的实体瘤中
使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平，促使MTX进入细胞内的数量增加
有效浓度：
*
*
HD-MTX-CF-R
CF解救
MTX静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关，故滴注时间不应过长，多在10小时以内，MTX剂量越大，滴注时间要缩短，为4～6小时。
CF解救一般在MTX点滴结束后2～24小时开始，6～15mg/m2肌注或静注，每6小时1次，一般用12次(即3日)，待血中MTX浓度下降到安全阈以下，。在给予致死量的10～15倍时，CF须同时或稍后给予。CF之剂量及用法可因MTX剂量及点滴时间不同而不同，可定时监测血清MTX浓度。及时调整CF剂量，防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服CF。
促使体内MTX尽快排出
这点在用药后1～2日内尤为重要，措施如下：
水化
鼓励饮水
输液
尿量维持3000ml/24h以上。
尿液碱化
口服及静脉输入碳酸氢纳；

*
*