大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法.ppt

大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法保健肿瘤科 2017-3-3 2 大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸钙解救疗法 HD-MTX-CF-R ?概念?原理?解救措施?临床疗效与毒性?适应证?禁忌证 2017-3-3 3 HD-MTX-CF-R ?概念–常规剂量 MTX ?30-40mg/m2 -大剂量(HD)MTX ?常规剂量大 100 倍以上( 20mg/kg / 次) 2017-3-3 4 HD-MTX-CF-R ?概念–HD-MTX 治疗可产生严重的甚至致命的毒性反应,如肾功能衰竭、骨髓抑制、肝损害、胃肠道反应、皮肤粘膜反应以及因此而引起的继发性感染、出血等,利用正常细胞与肿瘤细胞之间的差异,以叶酸解救 HD-MTX 对正常细胞的毒性。同时应注意, “第三空间”的问题,即胸水、腹水。在这些地方 MTX 排泄缓慢,容易造成半衰期延长和加重毒性反应。病人同时使用水杨酸类、苯妥英、巴比妥、磺胺类、皮质类固醇等药物时,会延长 MTX 的作用和毒性反应。因之在 MTX 点滴结束后必须采取解毒措施,使患者脱离险境。 2017-3-3 5MTX MTX 可以看做是由叶酸中蝶啶基中的羟基被氨基取代后的叶酸衍生物 2017-3-3 6 MTX-CF 作用原理在DNA 合成过程中,二氢叶酸还原酶(DHFR) 将二氢叶酸(FH2) 还原为四氢叶酸(FH4) ,后者参与了脱氧尿苷酸(dUMP) 转变为脱氧胸苷酸(dTMP) 等生化合成反应。 MTX 与叶酸(CF) 的结构类似,与 DHFR 又有高度亲和力,当二者结合后,阻止 FH2 还原为 FH4 ,也就影响了 DNA 的合成,又因 MTX 影响氨基酸代谢,使合成蛋白质也发生障碍, CF是FH4 的类似物,进入体内后,转变为亚甲基四氢叶酸和 N10 —甲烯四氢叶酸,可参与 dTMP 的合成,所以外源给予 CF,可以越过 MTX 所阻断的部位, 使正常的生化反应继续进行,即继续合成 DNA 及蛋白质, 起到解救作用。甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸(救援剂) (救援剂) 四氢叶酸四氢叶酸甲氨蝶呤甲氨蝶呤 5 5, , 10- 10- 甲甲基基四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸叶酸叶酸脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸 DNA DNA 脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 MTX-CF MTX-CF 作用机制作用机制 2017-3-3 8 HD-MRX-CF-R 作用机制?血药浓度与疗效–穿透各种生理屏障(血尿/血眼/血睾) –常规剂量 MTX –扩散到血运较差的实体瘤中–使一段时间内血液中药物浓度达到较高水平,促使 MTX 进入细胞内的数量增加–有效浓度: 以上 2017-3-3 9HD-MTX-CF-R ?CF解救–MTX 静脉滴注的时间与毒性反应呈正相关,故滴注时间不应过长,多在 10小时以内, MTX 剂量越大,滴注时间要缩短,为 4~6小时。 CF 解救一般在 MTX 点滴结束后 2~24小时开始, 6~15mg/m2 肌注或静注,每 6小时 1次,一般用 12次(即3日),待血中 MTX 浓度下降到安全阈以下,即 以下时才能停止。在给予致死量的 10~15倍时, CF须同时或稍后给予。 CF之剂量及用法可因 MTX 剂量及点滴时间不同而不同,可定时监测血清 MTX 浓度。及时调整 CF剂量,防止由于解毒药过量影响疗效及解毒剂量不足而产生严重毒性反应。不提倡口服 CF。?促使体内 MTX 尽快排出这点在用药后 1~2日内尤为重要,措施如下: –水化?鼓励饮水?输液?尿量维持 3000ml/24h 以上。–尿液碱化?口服及静脉输入碳酸氢纳; ?尿pH保持在 以上 2017-3-3 10血清甲氨蝶呤浓度?血清 MTX 浓度规律–24h :10umol/L –48h :~ –72h :< (安全范围) ?MTX 接触时间和浓度相比,接触时间对细胞中毒严重程度更大?MTX 中毒血药浓度–48h :> –72h :> ?已受抑制的细胞要在 MTX< 时才恢复 DNA 合成能力