肥城市食管鳞癌衍变阶段的危险因素及生物标志物的研究.pdf

山东大学
博士学位论文
肥城市食管鳞癌衍变阶段的危险因素及生物标志物研究
姓名:杨艳芳
申请学位级别:博士
专业:流行病与卫生统计学
指导教师:李会庆
20080418
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论文作者签名:叠玉蛛师签名叠歪必期:翟眵原创性声明关于学位论文使用授权的声明本人郑重声明:所呈交的学位论文,是本人在导师的指导下,独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体,均己在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名:本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定,同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版,允许论文被查阅和借阅;本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索,可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。C苈畚脑诮饷芎笥ψ袷卮斯
肥城市食管鳞癌衍变阶段的危险因素及生物标志物研究博士研究生:杨艳芳师:李会庆导中文摘要研究背景食管癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,我国是世界上食管癌发生率和死亡率最高的国家,每年约有万新诊断的病例。原河南省林县至种和河北省磁县是我国食管癌发病最高的地区,发病率超过颉Hü谝淮味裥灾瘤死亡调查发现,山东省肥城市也是我国食管癌高发区,年食管癌死亡率为./万,仅次于河南林州,给当地居民的生命健康带来严重危害。食管癌是多因素作用、多基因参与、多阶段发展的疾病。国内一项移民流行病学研究发现,河南林州居民移居到山西长治旰螅匀蝗巳菏彻馨┘斐率仍与林州原居住地居民相似,说明环境和时间变化均未明显影响食管癌的发生率,提示遗传因素在其发生中可能起着重要的作用。已有的研究表明,食管癌的危险因素存在地区和种族等差异,包括营养元素缺乏、个人饮食习惯、生活行为方式獭⒁频和食管癌家族史等。但同样暴露于相同的生活环境,甚至具有相似的生活行为方式,而是否发生肿瘤却因人而异。目前多数学者认为,人群对肿瘤易感性的不同主要与肿瘤相关基因的遗传多态性有关。随着人类基因谱的建立和蛋白质组学的发展,发现蛋白酶的功能是由其相应的基因表达产物所致,而基因某位点的多态性或单体基因图谱的差异,则引起其表达的酶活性改变。另外,基因某位点的突变,可以是先天遗传的、也可以是外界致癌物作用所致。从代谢酶基因、薷椿颉┗蚣耙癌基因的遗传多态性入手研究易感基因和癌标志物是目前肿瘤分子流行病学的在基因易感性方面,已报道、热点。、、然蚨嗵杂胧彻馨┕叵档难芯浚山东大学博宦畚
论尚无一致性,而有关食管癌前病变的基因易感性研究非常罕见;在血清蛋白标志物方面,已报道扔胧彻馨┑脑ず笥泄亓#胧彻馨┣病变的关联研究很少;在食管癌组织及癌旁组织蛋白表达方面,已报道等与食管癌发生发展有关,而未见对癌前病变患者组织的研究;在外周血基因表达与食管癌关联的研究方面,仅限于食管癌,而对癌前病变的研究未见报道。总之,从上述不同方面研究食管癌的生物标志物较多,涉及食管癌前不同病变阶段的研究却很少。自世纪年代以来,病理学和流行病学研究证实,食管上皮粘膜的恶性变是一个多阶段、逐步发展的过程,它包括:正常食管粘膜上皮一基底细胞增生一不典型增生一原位癌一癌;其中,食管粘膜上皮不典型增生被认为是食管癌发生的癌前病变。食管癌高发区的随访研究表明,食管鳞状上皮轻、中度不典型增生掀内低级别瘤样变且桓龌钤径晃榷ǖ慕锥危蟛糠植±赡孀#鲇%~サ牟±な奔浞⒄苟芍囟炔坏湫驮錾上皮内高级别瘤样变囟炔典型增生是比较稳定的阶段,逆转的可能性较小,最终发展成癌。因此,早期发现轻、中度不典型增生及对该部分群体进行干预,促使其逆转,对食管癌的防治具有重要意义。碘染色内镜检查是早期检出食管疾病的有效方法,但其具有微创性,代价高,群众接受率较低等缺点。因此,从外周血探讨与食管癌和不典型增生有关联的生物学标志物,将有利于发现无创性的高危人群筛查方法及动态监测其病变转化。由于外周血单个核细胞中基因表达产物的测定灵敏度远高于外周血清中的相关蛋白表达的测定,所以,┗騧外周血单个核细胞中的表达成为研究的热点。过去报道的食管癌危险因素研究主要是以医院为基础的单一病例对照研究,癌症病例为医院就诊者,存在设计差异;食管癌的地区分布差异也很大,导致研究结论不一致。食管癌前病变绝大多数没有临床症状,同时高发社区人群内镜普查代价较大,造成了以食管癌前病变为指示病例的研究非常罕见。如果能以在高发社区人群中检出的食管癌