TTP诊治住院医师规培-课件【PPT演示稿】.ppt

安徽医科大学第一附属医院血液内科夏亮◆ TTP 病理特征: 以广泛微血管血栓形成和血小板减少为特征。◆典型的临床表现: 微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热肾脏损害。◆本病发病急骤病情凶险,病死率可达 90% 。并存在易反复发作等难以解决等问题。◆随着 VWF 裂解酶( ADAMTS13 )的发现和克隆, 使我们对 TTP 的发病机制有了更为深入的认识。遗传性 TTP ADAMTS13 基因突变,血浆中缺乏 ADAMTS13 活性,在感染、妊娠等诱因下引起疾病发作。获得性 TTP 原发性 TTP 临床病例的绝大多数,系因患者体内产生抗 ADAMTS13 自身抗体导致 ADAMTS13 活性丧失, 继发性 TTP 继发于感染、药物、肿瘤、骨髓移植等。患者血浆 ADAMTS13 活性常正常,多与血管内皮异常受损有关。又称 Upshaw-Schulman 综合征,系因 ADAMTS13 基因突变, ADAMTS13 合成与分泌减少,血浆中缺乏 ADAMTS13 ,在感染、应激、妊娠等诱因下引起疾病发作。迄今,国际上已发现七十余种 ADAMTS13 基因突变类型,多数为错义突变,其他有无义突变、缺失、插入突变及剪切位点突变;突变位点涉及各功能域,无明显突变热点。我院在 2004 年报道了国内第一例遗传性 TTP ,迄今已经发现 9个家系病例。 TTP 病因与分类为临床常见类型,多数产生抗 ADAMTS13 自身抗体导致 ADAMTS13 活性丧失而引起。自身抗体属多克隆性, 能直接结合 ADAMTS13 酶活性中心及相邻区域,抑制其活性;或形成循环免疫复合物加速清除。自身抗体产生涉及抗原表位异常暴露、共刺激途径异常、 T淋巴细胞功能异常和 B淋巴细胞异常活化等环节; 其中, T淋巴细胞介导的免疫失衡是关键环节,调节性 T 淋巴细胞( Treg )、辅助性 T细胞 17 型( Th17 )和细胞因子谱的改变是研究热点。 TTP 病因与分类系因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发。噻氯吡啶和氯吡格雷可诱发 TTP ,有报道其发生率分别为 200-625/100 万和 10/100 万,多在用药一月内发生, 多数与产生抗 ADAMTS13 自身抗体有关。移植相关的 TTP 病例有所增多,其发生与移植前放化疗、内皮细胞损伤、炎性因子谱异常、感染、 GVHD 等因素有关, 这类患者血浆 ADAMTS13 活性正常, VWF 多聚体结构正常。可能与 VWF 大量释放、 ADAMTS13 活性相对不足等机制有关,血浆置换治疗难奏效。 TTP 病因与分类发病机制: ◆ ADAMTS13 质或量异常( ADAMTS13 基因变异、抗 ADAMTS13 自身抗体) ◆血管内皮损伤(抗内皮细胞自身抗体、细胞毒素) ◆血小板活化 TTP 发病机制 Moake et al, N Engl J Med 1982; 307: 1432-1435 内皮细胞发作缓解正常血浆 uL-VWF TTP 500 kDa 10,000 kDa VWF 是血浆中重要的止血相关蛋白,参与血小板粘附、聚集,并作为凝血因子 VIII 载体。 VWF 数量/质量↓调节异常出血性疾病(VWD) 血栓形成倾向(TTP) 释放异常血管性血友病因子( VWF ) 2001 年 vWF-cp 基因被成功克隆,该基因定位于 9号染色体( 9q34 ), cDNA 全长 4597bp , 编码 1427 个氨基酸残基的蛋白产物,正式命名为 ADAMTS13 。 ADAMTS13 含有多个结构域,包括金属蛋白酶域、去整合素域、 TSP 域和间隔子域。 ADAMTS13 主要由肝脏合成分泌,主要功能是裂解 vWF 多聚体 A2 区 842 酪氨酸-843 蛋氨酸间的肽键,将大分子 vWF 多聚体降解为不同程度的中小分子多聚物,发挥调节止血栓形成的作用。血管性血友病因子裂解酶, vWF-cp , ADAMTS13