吉西他滨脂质前药自组装体研究.pdf

河南大学
硕士学位论文
吉西他滨脂质前药自组装体的研究
姓名:连艳菊
申请学位级别:硕士
专业:药剂学
指导教师:金义光;杜丽娜
20100501
中文摘要恶性肿瘤是威胁人类健康的常见病和多发病,化疗仍是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。多数化疗药物都存在明显的疗效量依赖关系,足够大的药物剂量可表现出显著的抗瘤效果,但也对机体正常组织产生明显的毒副作用。将药物定向的输入到肿瘤发生部位,已经成为了研究热点。自组装药物传递系统侵妇哂幸欢角仔缘囊┪锘蚯耙┰谒芤褐凶宰樽俺筛叨分散的聚集体。自组装药物传递系统的两亲性使其对生物膜有很好的亲和性和透过性,微粒分散特性使其在体内有靶向性、粘附性。因此,自组装药物传递系统可以高效的将药物传递至靶器官、组织和细胞中。本文以水溶性嘧啶类脱氧核苷类似物抗肿瘤药物吉西他滨D型药物,将字苌蟮玫街是耙,制备其自组装体,考察其体内外行为的一般规律。具体研究容包括:设计并合成了吉西他滨脂质前药:合成了吉西他滨的脂质前药,包括十八酰构进行确证。考察了前药的溶解性,以及单分子膜的性质。吉西他滨脂质衍生化后脂溶性增加,溶解性主要由溶质分子与溶剂分子之间的氢键作用和疏水相互作用决定。吉西他滨脂质前药具有较好的成膜性,具备形成自组装体的两亲性。N魉踔是耙┳宰樽疤宓闹票讣敖峁固氐采用四氢呋喃⑷敕ǎ砑拥ü檀蓟牾;跡;、均匀稳定的宰樽疤濉M干涞缱酉晕⒕岛图す饬度分析仪观察其形态、粒径和电位,自组装体为类球形囊泡,平均表观粒径琙缥晃#考察高温、高压、离心沉降、室温长期放置等对宰樽疤宓牧>兜挠跋欤高温、高压对自组装体粒径影响较小,但前药的含量急剧下降;高速离心N魉踔是耙┑暮铣杉靶灾吉西他滨⑹孽<N魉、十二酰吉西他滨云浣N魉踔是耙┳宰樽疤宓奈锢砦榷ㄐ。
自组装体粒径无变化,粒子不易聚集;室温放置宰樽体能长期保持稳定;重分散性好。N魉踔是耙┳宰樽疤宓幕榷ㄐ以为含量测定方法,考察了宰樽疤逶诓煌琾撼逡骸⒉煌物血浆中的降解情况。结果显示谥行曰肪硃、、.幕撼逡褐形榷ǎ瑃种属动物血浆中的降解速率有所差异,其中在人血浆中降解较快,在兔、大鼠血浆中降解较缓慢。在小鼠和犬血浆中降解适中,陀为笥摇5醇测到原料药吉西他滨,其原因可能为:降解产生的吉西他滨进一步降解成双氟脱氧胞嘧啶核苷。甇自组装体在昆明小鼠体内的药代动力学和组织分布宰樽疤逵正常昆明小鼠静脉注射给药后迅速从血液向各主要组织巍⑵分布,分布/.齮为.∮肏小鼠肝癌细胞株,建立了荷瘤昆明小鼠模型,宰樽疤逵诤闪隼ッ餍∈缶猜鲎⑸涓┖笕匝杆俅友液向肝脾组织分布,分布陀为消除陀.,没有达到预期的肿瘤靶向性。甇自组装体在荷瘤昆明小鼠体内的初步药效学实验建立了昆明小鼠伟┠P停簿猜鲇诮又趾蟮趌、、天给药。实验结果表明从小鼠体重及肿瘤体积评价,宰樽疤遄橛胍跣远哉兆橛忻飨圆畋穑琾.,证明宰樽疤寰哂锌怪琢鲎饔谩5玂自组装体和原料药橄啾龋抑瘤率没有显著性差异,1砻鱋自组装体肿瘤靶向性不强,没有达到预期抑瘤效果。自组装体靶向性和在血液中分布时间及粒径有关,粒径小于苯弦状┩傅街琢霾课唬臼笛槟P鸵┪锪>段4笥;另一方面,肿瘤组织в鸵┪锓肿恿坑泄兀臼笛橐┪锓肿恿啃∮,可能造成肿瘤вΣ磺浚贾掳邢蛐圆磺俊N蕹ぱ纷饔靡彩且恢关键词:吉西他滨自组装脂质前药靶向肿瘤缓冲液较6鳲自组装体在不同要因素。河南大学硕士学位论文连艳菊、
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缩表写河南人学硕上学位论文连艳菊
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┲⒀芯肯肿月吾S煽刂葡赴生长增殖机制失常而引起的疾病,是严重威胁人类健康的常见病和多发病。国内外医学界已经证实,人类%ヒ陨系陌┲⒂胪獠炕肪骋蛩叵喙兀也就是人类生活环境中的物理、化学和生物因素与癌症的发生密切相关。当前环境污染同趋加剧,人类的生活环境不断恶化,与致癌因素的接触越来越紧密,癌症的并发率也越来越高。有资料显示,据目前发展趋势,年全球癌症发病率将较现在提高%,全球每年将增加癌症病人蛉耍殉目前肿瘤治疗方法主要有放射疗法,化学疗法,手术治疗;放射敏感性快,但由于它的恶性程度大,远处转移机会多,因而难于根治;化学疗法是将药物经血管带到全身,对身体所有细胞都有影响。这种疗法有时也称为“胞毒疗法”,抗肿瘤药物因为缺少对肿瘤组织的选择性,在杀死肿瘤细胞的同时,也将正常细胞损伤,产生较严重的毒副作用,一方面限定了用药剂量,同时也实体瘤组织血管系统