药用辅料相容性研究及安全性评价PPT学习教案.pptx

会计学
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药用辅料相容性研究及安全性评价
一、概述
1、基本含义
系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂。
是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质（包括制备过程中）。
2、基本要求
对人体无毒害作用；化学性质稳定，不易受温度、pH值、保存时间等的影响；与药物成分之间无配伍禁忌；不影响制剂的检验，或可按允许的方法除去对制剂检验的影响等
且尽可能用较小的用量发挥较大的作用。
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一、概述
3、基本分类（复杂）
按给药途径（安全性评价更关注！）
1）外用（皮肤、腔道、眼用等）
2）内服（胃肠道、pH、酶等）
3）注射（肌注、静注、脊髓腔等）
按制剂中作用（相容性研究更关注！）
崩解剂、润滑剂、稳定剂…… 等等
其他分类
1）按来源和方法：天然、合成、半合成；单/共聚物
2）按性能和特性：生物降解等；有机、无机…… 等等
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一、概述
4、基本功能与作用
1）赋形、充当载体、提高稳定性
2）增溶、助溶、缓控释等重要功能
3）是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分
5、使用目的和要求
1）目的：保证制剂成型与符合药品标准；保证与提高药品安全、有效、稳定；存储、运输、携带、使用方便等
2）要求：科学、合理、安全（种类、规格、用量等）
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二、药用辅料相容性研究
总体内容
1、辅料与药物（已达成共识）
2、辅料与辅料（有待进一步加强“功能化”）
3、药物与药物（复方制剂的配伍基础）+辅料（与1相似）
研究方法
1、文献资料（仅参考！质量差异问题！）
2、配伍预试验（高温、高湿、强光）：常用但仅简单混合
3、工艺预实验（成型性研究、溶出度与释放度等）：可提速！
4、动物预实验（刺激性、过敏性、溶血性等）：可防止重大事件！
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二、相容性研究
评价方法
物理、化学、生物学：相互依存、制约、完善！
1、物理相容性：以制剂外观、成品率为指标，以生产工艺是否顺利完成为评估为核心
2、化学相容性：以有关物质、含量等为指标，以药物化学稳定性研究为核心
3、生物学相容性：以有效性、毒性（一般/特殊）、过敏性等为指标，以药品安全性评价为核心（可部分归纳在安全性评价范畴）
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二、相容性研究案例
1、（物理、化学)相容性研究：
常见过程
辅料+药物→混合均匀→置高温、高湿、强光→5、10天取样测定（外观、吸湿量/结晶水、有关物质、含量、晶型等）→以有关物质等变化为评价指标，确认辅料是否可行！
存在主要问题
1）评价指标“单一化”、“人为化”、“比例不当”等；
2）缺少制剂制备工艺过程，预测可能有误（如热压灭菌、湿法制粒干燥等） ；
3）多晶型药物常因粉碎、溶剂、制剂机械的工作原理（如热熔挤出等）或工艺参数（如干燥温度、速度等）差异而发生转晶
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☆相容性研究案例
建议：
1）根据初步拟定工艺，设法将工艺因素考虑在内，以提高该实验的科学性和预见性。
如：采用湿法制粒时，可用处方用溶剂润湿、干燥后，再进行物理、化学相容性实验。
2）根据拟用处方组分和制备工艺，采用小试方法进行制剂制备后，再粉碎后作为另一实验组（综合对照组）联合评价。
如：制备片剂、颗粒、微丸或冻干制剂后，再适当粉碎（注意条件）
3）关注多晶型药物的晶型变化条件（温度、湿度、粉碎撞击、冷冻和升华速度），测定原料药、制剂和空白辅料的X衍射谱，根据图谱的差异性和相似性，评价晶型是否改变。
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☆“功能性”相容性研究案例
粘合剂与崩解剂
两者用量的比例大小，将严重影响到片剂的成型性、崩解度/溶出度、脆碎度等。
阻滞剂与致孔剂：
如EC成膜时，常用油酸和PG作为增塑剂；前者为药物的阻滞剂，而后者为致孔剂。其种类和用量对药物释放
粘附性与流动性
助流剂细粉的粘附性，可在一定程度上填补大颗粒表面的缺损，提高其流动性
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三、药用辅料安全性评价
主要内容：
1、一般毒性（共性）：重金属、有机溶剂等
2、特殊毒性（个性）：合成单体、催化剂残留等
3、添加物毒性：稳定剂、抑菌剂等种类、规格、用量等
4、环境、包装等污染：微生物、病原体污染，包装中物质转移等
控制方法：
1、常规检测：砷、灼烧残渣、有机溶剂残留等
2、特殊检测：原子吸收（如铬）、起始原料（如丙烯酸、β-CD）等
3、生物学检测：微生物检查、无菌、热原检查等
4、动物实验：急毒、长毒、一般毒性、三致试验等
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