布比卡因缓释微球给药系统研究.pdf

第二军医大学
博士学位论文
布比卡因缓释微球给药系统的研究
姓名:钟延强
申请学位级别:博士
专业:药剂学
指导教师:高申

/布比卡因于年代在我国应用于临床,广泛应用于腰麻、硬膜外麻醉、臂效果,降低毒性反应。疚纳杓撇捎萌搜G灏椎鞍缀蚉T靥澹票噶瞬急考察制备工艺条件对微球粒径、释药速率、载药量和包封率的影响一结果表明,摘要法具有高效,快速,低耗,样品用量小,抗污染抗干扰能力强,操作简便等特点。布比卡因缓释微球给药系统的研究.,∥径分布集中,跨度由跣∥.,包封率由原来的.%提高到.%。丛神经阻滞及术后疼痛的治疗。布比卡因在产生局部麻醉作用的同时可扩张外周血管,药物经血管吸收加速,可使其麻醉效期缩短,且局部组织的高浓度极易产生中枢神经系统及心血管系统毒性反应。临床上使用时需小剂量频繁给药以维持其药效,既给患者带来痛苦和不便又因血药浓度积累引起毒副作用。为了延长布比卡因一次性给药的作用时效,减少给药次数,提高单位剂量的麻醉卡因人血清白蛋白微球和微球,并对微球的成球理论、制备工艺和释放特性、稳定性、体内药效学、药物动力学、生物相容性等进行了较系统的研究。本文采用乳化热固化法制备了布比卡因人血清白蛋白微球,通过均匀设计处方工艺四因素中搅拌速率对微球粒径大小影响显著.┪┧俾屎驮匾┝,同时也使微球的突释量降低。不同粒径大小微球的释放行为表明,随着微球粒径增大,微球中药物的释药速率减慢,其释放行为愈符合匠蹋捎靡患抖ρХ匠探腥菽夂辖峁砻鳎⑶蛄>队小愈符合一级动力学释放模式。为了使微球的粒径分布集中,提高药物的包封率,降低突释效应,提高微球制备工艺的重现性,本文首次建立了盐酸布比卡因人血清白蛋白微球的制备新方法一高压电场法,与乳化热固化法制备工艺相比,高压电场法制备微球的粒本文建立了高效毛细管电泳法测定微球的体外释放度,布比卡因在~.啊蝝ǘ确段谙咝怨叵盗己茫瑀.,回归方程为:~,最低检测浓度为/,三种浓度的平均方法回收.%。该方./
/结果表明,搅拌速度增加,微球的平均粒径减小,药物包封率稍有增;内相布比卡因缓释微球给药系统的研究圆整性愈差。、高包封率和低突释作用释放规律研究表明,┡ǘ仁笛槭莶捎┐ρ砑远夂辖峁组实验数据均符合二室开放模型。—为了进一步延缓盐酸布比卡因微球的释药速度,本文以为载体材料,采用乳化溶媒蒸发法制备了盐酸布比卡因微球,并对影响微球成球性、粒径、载药量以及包封率的因素以及不同载药量微球的体外释药规律进行了研究。二氯甲烷溶液中的浓度增大,形成微球粒径增大,药物包封率随之增大:药物与聚合物比例对微球粒径无显著影响,但对载药量影响显著,随着药物与对包封率的影响显示,在高和低比例量时其包封率减小;挥发温度愈高,微球的为指标筛选制备布比卡因微球的最佳处方工艺。其体外释药符合一级动力学方程:一.—响,扩散释放和溶解释放是两种主要的释放模式,当载药量较小时,符合以扩散释放为主的头拍J剑痹匾┝吭龃笫.%┪锏氖两种微球贮存于不同条件椅侣吨每掌校椅轮妹鼙湛掌校相对湿度煌奔、鲈后,显微观察外观依然圆整,未见明显变化,微球的药物含量和溶出行为亦无显著变化,说明两种微球的稳定性良好。在皮下给药的药效学和药物动力学实验中,注射剂组血药浓度达峰时间短,!慌ǘ雀撸珻。。.痬灰┪锎凰俣瓤臁S捎谖⑶虻耐皇妥用和随后的缓慢释放,使得微球组血药浓度出现双峰现象,,并长时间维持较低水平,两实验组的:蚆较对照组明显延长聚合物比例增加,载药量提高,但同时药物的突释作用銮浚R┪锸头ニ枋奔为,而盐酸布比卡因原料药的鑫。不同载药量微球的放更符合以溶解和解吸附为主的一级速率释药模式。微球组的第一峰浓度分别为/和¨痬灾陀谧⑸%\
蟹药警竽;药物挚力学;高效毛罗管电泳:刺鬯灶;体鬯睁解体文首次报道采用新西兰兔为试验对象进行注射液组和微球组蛛网膜下分数和体外溶出百分数呈显著相关.‘一布比卡因缓释微球给药系统的研究微球实验组蛛网膜下腔给药后不同麻醉阶段的麻醉时间弧。、灰约/腔给药的药效学和药物动力学研究。并首次提出麻醉效果综合评分新方法进行微显著低于对照组.,,微球组飨猿び诙哉兆。两组血药浓度实验数据采用药代动力学软件自动拟合结果均符合二室开放模型。药效学实验表明,微球组皮下给药最大麻醉圈直径显著小于注射剂对照组.⑶蜃榫致槌中奔浣隙哉兆槊飨匝映。微球组与注射剂组相比,药物扩散少,局部麻醉作用持续时间长,说明微球组在体内具有明显的缓释作用和