类风湿性关节炎的新疗法.doc

类风湿性关节炎的新疗法类风湿性关节炎的新疗法 2007-12-08 #e#Abdelat y 医师等回顾了有关类风湿性关节炎(RA) 的文献后指出,过去几十年来对 RA 免疫发病机制更多的了解,促进了更特异的新疗法的产生。非皮质类固醇抗炎药(NSAID) 的改进也对患者有益。本文报告了这些新疗法的重点。一、抗肿瘤坏死因子(TNF)[infliximab(cA2)] 疗法: 1. 药理作用 cA2 是由鼠抗人 TNF -α单克隆抗体(mAb) 的不同部位连接至人 IgG1 κ分子而构成的嵌合抗 TNF -α mAb 。它有两个基本的作用机制:①与可溶性 TNF -α络合而使其失去生物活性并下调下游炎症事件。②与跨膜的 TNF -α结合,导致经 Fc 介导的机制而使产生 TNF -α的细胞破坏,从而减少炎症细胞群。通过此二途径, 均能阻滞 TNF -α对其他促炎细胞因子如 IL-1、 IL-6、 IL-8和 GM - CSF 的上调作用。另一机制是通过滑膜和细胞内的吸附分子的下调而减少炎症细胞流入关节。 2. 临床疗效在美国, cA2 用于 RA 正待批准。在首次 cA2 用于治疗 RA 的安慰剂对照试验中,静脉输注(IV) 一次 cA210mg/kg 较 1mg/kg 的疗效高(79 %对 44%), 疗效维持的中位期分别为 8和3周。安慰剂组 12 %有效。对复发者再给 cA210mg/kg ,最多达 4 次,所有病例均获得有效控制,但 50 %的患者有效期缩短。这被认为是人抗嵌合抗体(HACA) 形成所致。另一首次安慰剂对照、双盲、长期研究中, 纳入正在用小剂量甲氨蝶呤(MTX) 治疗仍在活动期的 RA 患者, 试验组不用或继续用 / 周,在第 1 天、 2、6、 10和 14 周时,分别接受 cA2 1、3或 10mg/kgIV ,对照组接受安慰剂输注加 / 周,随访至第 26 周。结果呈剂量依赖性显著好转, 10mg/kg 组中 60 %显著好转, 许多患者疗效持续至 26周, 对照组 15 %达 20% Paulu s 有效标准( 根据症状, 主客观判断)。研究者认为 cA2 与 MTX 的协同作用是由于 MTX 减少了 HACA 的产生。 3. 不良反应过敏反应如发热、寒颤、头痛、恶心、血管迷走神经反应和荨麻疹。 21 %发生感染, 3 %严重感染包括肺炎、皮肤感染和胆囊炎; 安慰剂组分别为 11 %和 2%, 但需指出, 用药前感染率就高。8 %患者产生抗双链 DNA 抗体,仅1 例发生系统性狼疮症状。 HAC A 的产生是长期治疗的限制因素, 调整剂量或伍用 MTX 可能减少 cA2 的免疫原性。 4. 适应证难治性 RA 患者。用法: IV ,间隔最长 8 周。二、人 TNF 受体 p75 - Fc 蛋白(etanercept,ET) 1. 药理作用 TNF -α与其同源分子 TNF -β相等地与 TNF 细胞表面受体结合而介导它们的生理和病理作用。有两个独特的 TNF 受体即 p55 和 p75 ,此二型膜结合受体通过每个分子的细胞外配体结合(ligand_binding) 部分的蛋白酶剪切而被转化为相应的可溶性 TNF 受体(sTNFR) 。 sTNFR 可抵销 TNF 活性。健康人血循环中的 sT