药物性肝损伤：现状与对策.pptx

药物性肝损伤:现状及对策
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药物性肝损伤
药物性肝损伤( drug － induced liver injury，DILI) 是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药( TCM) 、天然药(ILI ，出现肝功能衰竭甚至死亡的风险更高。
发病原因——宿主因素
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药物因素药物的化学性质、剂量、疗程，以及药物相互作用常可影响DILI 的潜伏期、临床表型、病程和结局。
药物相互作用是临床上DILI 风险增加不容忽视的因素，如当抗结核药物及抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷等药物同时使用时，DILI 的发生率将增加。
中药材种植和炮制等过程中的污染也是增加DILI 发生风险的重要因素。
发病原因——药物因素
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发病机制
DILI 发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，
药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和(或)其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型 DILI（InDILI）。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。
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发病机制
特异质性肝毒性的发生机制：
药物代谢酶系(细胞色素P450 等) 、跨膜转运蛋白(ATP 结合盒B11 等) 及溶质转运蛋白( 阴离子转运多肽1B1 等) 的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，HLA 的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI 的易感性。
药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生。
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肝外系统表现：发热、皮疹、关节痛/淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断
血象：嗜酸性粒细胞增多(大于6%)
免疫学：应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制试验及/淋巴细胞转化试验阳性
组织学改变：肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等
偶尔因再次给药：迅速激发，病变复发
DILI 的临床表现
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DILI 的临床分型
按发病机制的分型：固有型和特异质型。
按病程的分型：急性DILI 和慢性DILI。
慢性DILI 定义为: DILI 发生6 个月后，血清ALT、AST、ALP 及TBil 仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。
在临床上，急性DILI 占绝大多数，其中6%～20%可发展为慢性。
有研究显示，急性DILI 发病3个月后约42% 的患者仍存在肝脏生化指标异常，随访1 年约17%的患者仍存在肝生化指标异常。
按受损靶细胞类型的分类：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。
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DILI 的临床分型
(1) 肝细胞损伤型: ALT ≥3 × ULN，且Ｒ≥5;
(2) 胆汁淤积型: ALP≥2 × ULN，且Ｒ≤2;
(3) 混合型: ALT≥3 × ULN，ALP≥2 × ULN，且2 ＜Ｒ＜5。若ALT 和ALP 达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。
Ｒ = ( ALT 实测值/ALT ULN) /( ALP 实测值/ALP ULN) 。在病程中的不同时机计算Ｒ值，有助于更准确地判断DILI 的临床类型及其演变。
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DILI 的临床分型
肝血管损伤型DILI 相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病( SOS /VOD) 、紫癜性肝病( PH) 、布加综合征( BCS) 、可引起特发性门静脉高压症( IPH) 的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生( NＲH) 等。
致病药物包括含吡咯双烷生物碱的草药、某些化疗药、同化激素、避孕药、免疫抑制剂及ART等。
SOS /VOD 及肝窦和肝脏终末小静脉内皮的损伤有关，临床上主要由大剂量放化疗以及含吡咯双烷生物碱的植物如土三七等引起。
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诊断和鉴别诊断
当前，DILI 的诊断仍属排他性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤及可疑药物的相关程度。
DILI 发病时间差异很大，及用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。
下列情况应考虑肝活组织检查: (1) 经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH 仍不能排除时; (