人乳头状瘤病毒(hpv)疫苗的 最新研究进展.doc

人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗的最新研究进展
王小兵      张伟
中国协和医科大学中国医学科学院肿瘤研究所生物检测中心
摘要:人乳头状瘤病毒(HPV,human papillomavirus)感染是宫颈癌的主要病因。清除HPV感染和阻断由HPV感染所引发的宫颈癌前病变的进展尚缺乏理想的方法。目前,国际上已有20多种HPV相关疫苗已进入动物和临床试验阶段,主要分为预防性疫苗和治疗性疫苗,主要制剂形式是蛋白质、核酸。动物实验和临床试验结果显示HPV疫苗将在预防HPV感染及治疗由感染所引起的相关疾病方面将有重要作用。
关键词: 人乳头状病毒疫苗进展
中图分类号:             文献标识码 A
   
    人乳头状病毒是一种无包膜的DNA病毒,目前已发现100多型别,主要感染生殖道粘膜和口腔、咽部上皮粘膜细胞等,是宫颈癌的主要病因,在我国妇女宫颈癌组织中HPV感染率大于95%,其中高危型HPV如16、18型占90%以上,世界范围内每年有40万新发宫颈癌病例,20万人死于该病[1]。HPV感染与宫颈上皮不典型增生及粘膜生殖道尖锐湿疣发病关系密切。因此,研制HPV疫苗来预防HPV感染和治疗HPV感染引起的相关疾病对于保护广大妇女身体健康具有重要价值。
一. HPV疫苗的分型
1. HPV疫苗可分为预防性和治疗性两种类型
   HPV预防性疫苗:可阻断HPV感染皮肤和粘膜,一般由病毒衣壳蛋白L1或L1+L2组成,在细胞内可自我组装成空心病毒样颗粒(VLPs)[2],它具有与完整病毒相同的抗原空间表位,可激发机体的CD4+淋巴细胞介导的体液免疫反应,刺激机体产生保护性中和抗体。预防型疫苗种类较少,主要以HPV病毒的结构蛋白质形式存在。
  HPV治疗性疫苗:可清除由HPV感染所引起的肿瘤残存病灶、宫颈不典型增生(CIN)及生殖器尖锐湿疣,阻断低危型病变向高危型及癌症的转变过程。主要分为蛋白质疫苗和基因疫苗。HPV引发上皮细胞的转化并最终导致癌变主要由于HPV转化基因E6、E7造成,E6可诱发P53的降解,E7可抑制Rb的抑癌功能。实验证实在宫颈上皮细胞发生癌变的整个过程中必须有E6、E7基因的持续表达,故E6、E7已成为HPV治疗性疫苗研究焦点。另外,由于HPV基因组已整合于基底层细胞染色体中,病毒复制需要E1、E2的表达,因此国际上有用E1、E2来设计治疗性疫苗的研究报道。
    HPV治疗性蛋白疫苗:该疫苗的抗原部分一般采用E6或(和)E7,E7免疫原性优于E6,E6/E7融合后可提高免疫效果,在使用或不使用佐剂的情况下均可产生细胞免疫反应。由于E6、E7蛋白本身的免疫原性较弱以及具有潜在的致癌性,而且野生型的E6、E7不易被降解,不利于抗原的递呈,因此HPVE6、E7疫苗多经修改或融合其它蛋白以提高其免疫效果。蛋白质疫苗又分为多肽疫苗,融合蛋白疫苗,嵌合疫苗等。
    多肽疫苗:E6、E7与人HLA型相配的多肽片段,使用佐剂诱导机体产生CTL反应来治疗HPV感染。如E7肽段疫苗。
    嵌合蛋白疫苗:HPV晚期蛋白L1和L2的末端与早期蛋白相融合,以激发对早期蛋白的免疫。如L1-E7、L2E7 (TA-GW)、L2E7E6 (TA-CIN)等。
    融合蛋白疫苗