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比拉斯汀的合成工艺研究
 
 
 
 
 
   
 
 
 
（2山东罗欣药业集团股份有限公司山东临沂276017）
【摘要】α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯[2]经过还原反应制得   
 
   
比拉斯汀的合成工艺研究
 
 
 
 
 
   
 
 
 
（2山东罗欣药业集团股份有限公司山东临沂276017）
【摘要】α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯[2]经过还原反应制得α，α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯[3]，3与1-(2-乙氧基-乙基)-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑[4]发生烷基化反应，再经水解得到比拉斯汀[1]，总收率约76%。
【关键词】比拉斯汀；组胺H1受体拮抗剂；合成
R976A2095-1752（2017）29-0353-01
比拉斯汀（Bilastine），中文化学名为2-[4-（2-（4-（1-（2-乙氧基乙基）苯并咪唑-2-基）哌啶-1-基）乙基）苯基]-2-甲基丙酸，是西班牙FAES制药公司开发的第2代组胺H1受体拮抗剂，2012年欧盟批准其用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹[1]。本品安全性良好，无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性，口服给药吸收迅速，具有良好的耐受性、安全性和较高的生物利用度[2]。
已有文献报道了1的合成路线[3-5]。本文选择以下路线α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯[2]经过还原反应制得α，α-二甲基-4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯[3]，3与1-（2-乙氧基-乙基）-2-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑[4]发生烷基化反应，再经水解得到比拉斯汀[1]，并进行了工艺优化。
文献[5]报道了由2制备3的过程，用三乙基硅烷-三氟乙酸进行还原，反应时间长达72h，收率91%。本研究通过调整三乙基硅烷-三氟乙酸的用量，控制回流反应温度，缩短了反应时间，收率90%。文献[5]由3制备1的过程中，3依次与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑和2-氯乙基乙醚发生亲核取代反应后，水解得比拉斯汀，反应步骤长，且操作繁琐，且3在与2-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑发生亲核取代反应时，咪唑环上的氮-氢不可避免的会与哌啶基上的氮-氢进行竞争，生成副产物，影响收率和纯度。本研究在文献基础上进行了改进，将3直接与4进行烷基化反应，再进行水解，一锅法制备1，方法工艺简单，操作简便，收率及产品纯度均有较大幅度提高，总收率为76%，适合工业化生产。
图11的合成路线


，α-二甲基-4-（2-溴乙基）苯乙酸甲酯[3]的制备
冰浴冷却下分别向反应瓶内加入20mL二氯甲烷、α，α-二甲基-4-（2-溴乙酰基）苯乙酸甲酯（，，采用文献方法[5]制得，%）、三氟乙酸（36mL，）、三乙基硅烷（18mL，）。冰浴下搅拌30min后，升温至60℃回流反应20h。反应结束，滴加饱和碳酸溶液（约150ml），加入乙酸乙酯（100ml*2）萃取，有机相浓缩干燥，得无色油状物（，90％）（文献：91%[5]）。ESI-MS，m/