抗雌激素类药物ppt课件.ppt

第六章雌激素及抗雌激素类药物
第二节 抗雌激素类药物
抗雌激素类药物是一类具有抑制或减弱雌激素作用的化合物。
常用药物有：氯米芬及他莫昔芬。
选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen recepto3~12个疗程。
他莫昔芬（tamoxifen），三苯氧胺
【体内过程】
口服3~6小时血药浓度达峰值，药物从血中清除呈双相，t1/2为7天。被肝P450酶系统代谢为多种代谢产物，主要有N-去甲基他莫昔芬及单羟他莫昔芬，后者对雌激素受体亲和力较母体大100倍。它们与葡糖醛酸结合后随胆汁排出，有肝肠循环，大部分从肠道排出，少量经肾外排。
【药理作用】
其结构与雌激素相似，具有Z、E两种异构体，是雌激素部分激动剂，E具轻度雌激素样作用，Z有明显抗雌激素作用。
作为雌二醇的竞争者与雌激素受体结合，此药受体复合物可在细胞核内阻止染色体基因开放，使转录过程不能进行，从而抑制激素依赖性乳癌细胞的生长。因此，对雌激素受体水平高者可获得较好疗效，水平低者则无效。
他莫昔芬还具有抗肿瘤，逆转多药抗药性，抗氧化及膜稳定作用，心保护以及抗真菌，抗病毒等作用。
【临床应用】
１．常用于晚期、复发及不能手术治疗的乳腺癌，尤其是作为绝经期高龄患者的首选药物，既往用过化疗者不影响其疗效。对软组织及骨转移的效果较好而内脏转移者较差。
２．乳癌术后应用，预防复发。
３．对子宫体癌和乳腺小叶增生有一定疗效。
对内分泌治疗有效者，对本药的疗效亦较好，反之则较差。
【不良反应】
治疗初期出现一过性骨和肿瘤疼痛加重。
一般产生面部潮红、恶心、呕吐、暂时性白细胞和血小板减少。偶见月经不规则、阴道出血、外阴瘙痒、子宫内膜增生、内膜癌及皮炎等。
长期大量应用可出现视网膜病变和角膜浑浊。
极个别病例出现精神错乱、肺栓塞、血栓形成等。
托瑞米芬（toremifen），氯三苯氧胺
为他莫西芬的衍生物。其结构及作用机理与TMX非常相似，对动物和人体肿瘤的抑制活性类似，甚至高于TMX。该药于1988年由芬兰首次上市 。
【体内过程】
口服易吸收，3h达血药浓度峰值，t1/2=5d,
在体内去甲基代谢，代谢产物主要从消化道排出体外。
【药理作用】
本品的抗乳腺癌作用主要与其抗雌激素作用有关。本品通过与雌激素竞争肿瘤中的结合位点，阻断雌激素对肿瘤生长的刺激作用。
降低雌二醇诱发的一些绝经后妇女的阴道角化指数，产生抗雌激素作用；也可减少促性腺激素（FSH和LH）的血清浓度，又具有雌激素样作用。
【适应症】
适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。
最近国际乳腺癌研究组报道了二个补充托瑞米芬和三苯氧胺随机试验，对绝经前后、淋巴结阳性乳腺癌患者随机分为两组，口服三苯氧胺20mg／d和托瑞米芬60mg／d，。受试者共1035人可评价，其中75％原始肿瘤ER(+)，腋窝淋巴结平均数量为3个，81％的人接受过化疗。
结果，两组具有相似的5年无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。托瑞米芬组和三苯氧胺组5年DFS分别为72％和69％，OS分别为85％和81％，托瑞米芬组值高于三苯氧胺组，两组中ER(+)者结果相似，两组副作用相似，只有很少病人出现严重血栓栓塞性疾病和脑血管病，共有9例继发子宫内膜癌，生活质量相似。得出结论，托瑞米芬对乳腺癌术后辅助治疗有效，而且安全，患者更易耐受托瑞米芬。
【不良反应】
轻微，多为激素样反应。在临床试验中，最常见的不良反应为面部潮红（20%），其他常见的不良反应有多汗（14%）、恶心（8%）、白带增多（8%）、头晕（4%）、水肿（3%）、疼痛（2%）和呕吐（2%）。
发生率低于1%的不良反应包括：阴道出血、胸痛、乏力、背痛、头痛、皮肤变色、体重增加、失眠、便秘、呼吸困难、局部麻痹、震颤、眩晕、瘙痒、厌食、可逆性角膜混浊和衰弱，亦有血栓栓塞和部分病例转氨酶升高的报道。
罕见不良反应有：皮炎、脱发、情绪不稳、抑郁、黄疸和僵硬。大约有3%患者因不良反应停止治疗，如恶心、呕吐、眩晕、高钙血症和阴道出血，在治疗开始时发现的高钙血症可能与患者的骨转移有关。
【毒理研究】
遗传毒性：致突变作用。
生殖毒性：妊娠妇女给予本品可能导致胎儿损害。抑制孕卵着床，诱发流产等。
致癌性：小鼠给药2年，-30mg/kg/天，结果，卵巢、睾丸肿瘤、骨瘤和骨肉瘤的发生率增加。
【禁忌症】
患有子宫内膜增生症或严重肝衰竭患者禁止长期服用枸橼酸托瑞米芬。
雷洛昔芬（易维特 ）
【药理作用】
雌激素受体调节剂
在子宫和乳腺组织呈现拮抗雌激素作用，抑制乳腺上皮和子宫内膜增生。
在骨