氢化可的松的生产工艺原理ppt课件.ppt

第9章 氯霉素生产工艺原理
自学
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第10章 氢化可的松生产工艺原理
第一节 概述
氢化可的松（Hydrocortisone)
化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
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氢化可的松又称皮质醇。主Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构中其它易被氧化的部分 。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。
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①烷氧基的交换
H
H
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②氧化－阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C－3上阴氢离子进攻；整个反应在空间上形成一个六元环的过渡态。随着电子的转移，C－3上的氧原子与铝原子断键，氢原子带着一对成键电子对以阴氢的形式转移到环已酮，C－3就形成酮基。
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③双键位移重排。C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4和C－5之间。
④异丙醇铝的再生
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将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕，降温到28~30℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30±2℃，加毕，保温反应3h，%以下。环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，
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甲苯层用常压蒸馏除水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏除水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。
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三、17α－羟基黄体酮的制备

（1）上溴开环反应
环氧化合物在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（β面）进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式加成物。
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（2）氢解除溴
这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的C－Br键断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。
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将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度不超过24~26℃,加毕，，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。×104Pa的压力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%。
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1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。
2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。
3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相对稳定。
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4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反应，必须加强搅拌。
5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。
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四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备

羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。
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（1）碘代反应
碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被极化成I＋－I－，其中I＋向