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第八章 氢化可的松的生产工艺原理
第一节 概述
氢化可的松（Hydrocortisone)
化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮
氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：
能影响糖代谢，并具氢的形式转移到环已酮，C－3就形成酮基。
③双键位移重排。C－3位上的酮基与C－4位上的活泼氢烯醇化，二个双键形成共扼体系，当回复为酮基时，氢加在共扼体系的未端C－6位上，使双键转位到C－4和C－5之间。
④异丙醇铝的再生

将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通入氮气，在搅拌下滴加20%的氢氧化钠液，温度不超过30℃,加毕，降温到22±2℃, 逐渐加入过氧化氢，控制温度30℃以下，加毕，保温反应8h，%以下。环氧物熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184~190℃。用焦亚硫酸中和反应液到pH7~8, 加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止，加入环已酮，再蒸馏带水到流出液澄清。加入预先配制好的异丙醇铝，，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入水蒸气蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼，用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207~210℃,收率75%。

1)过氧化氢为强氧化剂，极易放出氧气引起爆炸。反应温度不能超过30℃, 否则易分解。
2)环氧化反应的终点是以测定反应液中过氧化氢的含量和环氧物的熔点为依据。
3)环氧化反应是在碱性介质中进行的，应控制碱浓度的大小。
4)Oppenauer氧化为可逆反应，可增加环已酮的配料比，使反应向正方向移动。
5)Oppenauer氧化反应应在无水条件下操作，否则异丙醇铝遇水分解。与碱也分解。
6)反应结束后应破坏异丙醇铝和除去铝盐。
三、17α－羟基黄体酮的制备

（1）上溴开环反应
环氧化合物（8-10)在酸性条件下极不稳定，很易开环生成反式双竖键的邻位溴化醇，因在酸性条件下环氧基的氧原子先质子化，溴负离子从环氧环的背面（β面）进攻；由于C17位上有乙酰基边链的位阻影响，溴负离子只能进攻C16位上，使环氧破裂，生成16β－溴－17 α羟基的反式加成物。
（2）氢解除溴
这是卤代烃的氢解脱卤反应，氢气被催化剂Raney镍吸附后，形成原子态氢（H），它很活泼，使C16位上的C－Br键断裂，并生成C－H和HBr达到除溴的目的。在分子中还存在有其它可被氢化的基团，根据吡啶氮上的未共享电子对更易被活性镍吸附，因此，加入吡啶，以保护C3位C20位上的酮基及Δ4双键不被氢化。另外，加入醋酸铵以除去溴化氢。

将含量56%的溴氢酸预冷到15℃加入环氧黄体酮，温度不超过24~26℃,加毕，，将反应物倾入水中，静置，过滤，再用水洗涤到中性和无溴离子，得到16β－溴－17α－羟基黄体酮。使其溶于乙醇中，加入冰醋酸及Raney镍，封闭反应罐，尽量排出罐内空气。×104Pa的压力下通入氢气，于34~36℃滴加醋酸铵－吡啶溶液，继续反应直到除尽溴。停止通入氢气，加热到65~68℃保温15min，过滤，滤液减压浓缩回收乙醇，冷却，加水稀释。析出沉淀，过滤，用水洗涤滤饼至中性，干燥得17α－羟基黄体酮，熔点184℃，收率95%。

1)由于环氧黄体酮C4C5有双键，对溴氢酸中游离溴的含量加以限制。
2)在氢解除溴时，为避免分子中其它部分被还原，除采用上述加吡啶的保护措施外，Raney镍的活性极为重要。
3)反应中生成的溴化氢是活性镍的一种毒化剂，会阻碍反应进行，加入适量的醋酸铵，既可以中和溴化氢，又可以和醋酸形成缓冲对，以维持反应体系的pH值的相对稳定。
4)氢解除溴反应是一个气－固－液三相反应，必须加强搅拌。
5)Raney镍表面干燥后，遇到空气中的氧即迅速反应，引起燃烧，应注意安全，一般将Raney镍浸入在水中备用。
四、Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮的制备

羟基黄体酮经C21位碘代和置换二步反应，引入乙酰氧基制得Δ4孕甾烯－17α，21-二醇－3,20-二酮醋酸酯。
（1）碘代反应
碘代反应属于碱催化下的亲电取代反应。C21位上的氢原子受C20位羰基的影响而活化，在OH－离子作用下，α氢原子易脱去并与之形成水；碘溶在极性溶剂氯化钙－甲醇溶液中易被极化成I＋－I－，其中I＋向C21位发生亲电反应，生成17α－羟基－21-碘黄体酮。
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