萘普生的生产工艺原理.ppt

第11章 萘普生的生产工艺原理
-----非甾体抗炎药
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内 容
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程
4、原辅材料的制备、综合利
用与三废治理
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，常会有11-8副产物生成。
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工艺路线评价
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工艺条件
要求不高，易于工业化。
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，
所用溶剂毒性大。
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2、氰乙酸乙酯缩合法
评价：原料易得，但步骤长，反应操作繁琐
收率较低。
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3、腈醇法
评价：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰化钠剧毒！！
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4、二氯卡宾法
评价：所用原料较便宜。但是二氯卡宾中间体活性高，副反应不可避免。
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5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！！
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（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？？
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首先发生的是alfa-乙酰氧基化 ,然后是芳基1,2-shift.
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2、a-卤代丙酰萘重排法
在Lewis酸催化下经1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。
评价：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低
国内已经成功应用于生产。
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（三）以6-甲氧基-2-溴苯为原料的合成路线
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（四）以2-甲氧基萘为原料的合成路线
1、氯甲基化法
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2、直接羧烷基化法
评价：本法路线简捷，但具有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。
防止异构体产生的办法？？
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小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有优缺点。
目前，国内多以Darzens 法和α-卤代丙酰萘1,2-芳基
重排法组织生产。
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二、（±）-萘普生的拆分
1、有择结晶法
（±）-萘普生乙酯饱和溶液
加入纯的右旋单旋体（晶种）
降温析晶（收率63%，光学纯度大于98%）
评价：本法操作简单，但是经过酯化、析晶、重结晶、水解四步操作，总
收率较低。
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2、生物酶法
利用生物酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使消旋体中一个光学异构体
优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。
评价：本法立体选择性强，条件温和，拆分率高，具有广泛的应用前景。
但能否用于工业化生产，主要取决于酶的成本及其回收利用。
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3、色谱分离法
（1）柱前衍生化——色谱分离
（2）手性固定相柱色谱分离——直接分离
评价：色谱分离法具有快速、准确、灵敏度高的特点。
但是需要特定设备条件，且常需用手性试剂衍生化或用价格
昂贵的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常规或者生物
样品的分析和小规模制备。
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4、非对映异构体结晶拆分法
（±）-萘普生
加入光学拆分剂（手性有机含氮碱）
两种非对映体盐
利用溶解度之差进行分离
得到左旋体和右旋体
评价：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工业上常用葡辛胺为拆分剂。
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三、萘普生的不对称合成
1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸酯价廉易得
各步反应条件温和，产率高
而且光学收率也很高。
国外已应用于工业生产。
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2、不对称催化合成
（1）不对称氢化
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（2）不对称的甲酰化
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小结：
目前应用不对称催化反应工业生产萘普生的制药公司不多，
但是不对称催化反应具有路线短、成本低、产物光学纯度高、
环保问题易解决等优点。
因此，无论从经济效益，还是从环境保护来看，这种技术是生产萘普生
的最佳选择
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目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程
4、原辅材料的制备、综合利
用与三废治理
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第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？？反应中可能的副产物有哪些？？
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可能的副产物分析：
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。
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二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成
6位丙酰化产物。
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（二）反应条件及影响因素
1、反应必须在无水条件下进行？？
2、本反应选择硝基苯作为溶剂，反应效果好，
并且有利于萘环6位酰化产物的形成？？
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三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘