抗凝血新药替格瑞洛专利工艺简介.docx

替格瑞洛
替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。是最近几年比较受关注的抗血小板凝聚药物，关于合成替格瑞洛的合成工艺也越发成熟。对此我们进行关注了一下。
替卡格雷（Tic替格瑞洛
替格瑞洛是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。是最近几年比较受关注的抗血小板凝聚药物，关于合成替格瑞洛的合成工艺也越发成熟。对此我们进行关注了一下。
替卡格雷（Ticagrelor；也有翻译为替格瑞洛），属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为（lS,2S,3R,5S）-3-［7-［（lR,2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙氨基］-5-（硫丙基）-3H-［l,2,3］三唑［4,5-d］嘧啶-3-基］-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇，分子式：C23H28F2N6O4S；分子量：；CAS登记号：274693-27-5，结构式如下。是由英国阿斯利康制药公司（AstraZeneca）研制开发的一种新的治疗急性冠状动脉综合征的药物，该药于2011年7月20日被美国FDA批准上市，2012年11月，国家食品药品监督管理局（SFDA）获准其在中国上市。商品名为Brilinta。
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该条路线步骤长，且其中涉及锇酸氧化，DIBAL-H还原，铁粉还原等有剧毒或者容易造成大量工业三废的反应，同时该路线总收率低，生产成本高，因此并不能作为合成化合物I的首选路线。
其后该公司又对该工艺进行了改进提出了另一种合成工艺，路线如下：
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该路线同样存在路线较长，总收率偏低的缺点，因此也不适宜作为大规模工业化生产的
最优路线。
后来有文献提出了一个工艺，即以2-丙硫基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶(2)为原料，与(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊〔d〕〔1,3〕二氧杂-4-醇偶联后，经还原、重氮化成环、胺化、亲核取代、溴化五步反应得2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-溴-5-(丙硫基)-3H-〔1,2,3〕三唑〔4,5-d〕嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊〔d〕〔1,3〕二氧杂-4-基)氧基)乙酸甲酯，再与(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(7)反应后，经还原及脱丙叉基保护得到1。该法路线较长，且需使用丁基锂及二异丙基氢化铝等试剂，反应条件苛刻，生产成本高。其反应式如下：
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其后，专利CN103992323A也提出了一种合成工艺。以有机硅烷保护剂保护的2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊烯并-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]氧基]乙醇与4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶在高沸点溶剂中，在有机碱或无机碱作用下，加热反应制备而成中间体1，将1在醇类或醚类溶剂中加入金属