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制药专业技能综合训练实验(二) 2016 - 2017 学年第一学期院系: 材料与化学工程学院授课班级:14 制药工程任课教师:张培实验一盐酸普鲁卡因的合成一、目的要求 1. 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成,学习酯化、还原等单元反应。 2. 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作。 3. 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。二、实验原理盐酸普鲁卡因为局部麻醉药, 作用强, 毒性低。临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉。盐酸普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸 2- 二乙胺基乙酯盐酸盐,化学结构式为: 盐酸普鲁卡因为白色细微针状结晶或结晶性粉末, 无臭, 味微苦而麻。熔点 153~157 ℃。易溶于水,溶于乙醇,微溶于氯仿,几乎不溶于氯仿。合成路线如下: 三、仪器与试剂试剂:对- 硝基苯甲酸、β- 二乙胺基乙醇、二甲苯、盐酸(3%)、浓盐酸、氢氧化钠( 20% )、铁粉、活性炭、精制食盐、连二亚硫酸钠仪器:温度计、三颈瓶( 500 mL )、油浴锅、锥形瓶( 250 mL )、布氏漏斗、抽滤瓶四、实验内容(一)对- 硝基苯甲酸-β- 二乙胺基乙醇(俗称硝基卡因)的制备在装有温度计、分水器及回流冷凝器的 500 mL 三颈瓶中,投入对- 硝基苯甲酸 20g、β- 二乙胺基乙醇 g 、二甲苯 150 mL 及止爆剂,油浴加热至回流(注意控制温度,油浴温度约为 180 ℃, 内温约为 145 ℃), 共沸带水 6h。撤去油浴, 稍冷, 将反应液倒入 250 mL 锥形瓶中, 放置冷却, 析出固体。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中, 水泵减压蒸除二甲苯,残留物以 3% 盐酸 140 mL 溶解,并与锥形瓶中的固体合并,过滤,除去未反应的对- 硝基苯甲酸,滤液(含硝基卡因)备用。注释: 1. 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应。反应达到平衡时, 生成酯的量比较少(约 %), 为使平衡向右移动, 需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理, 将生成的水不断除去, 从而打破平衡, 使酯化反应趋于完全。由于水的存在对反应产生不利的影响, 故实验中使用的药品和仪器应事先干燥。 2. 考虑到教学实验的需要和可能, 将分水反应时间定 6h, 若延长反应时间, 收率尚可提高。 3. 也可不经放冷,直接蒸去二甲苯,但蒸馏至后期,固体增多,毛细管堵塞操作不方便。回收的二甲苯可以套用。 - 硝基苯甲酸应除尽,否则影响产品质量,回收的对- 硝基苯甲酸经处理后可以套用。(二)对- 氨基苯甲酸-β- 二乙胺基乙醇酯的制备将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的 500 mL 三颈瓶中,搅拌下用 20% 氢氧化钠调 pH ~ 。充分搅拌下,于 25℃分次加入经活化的铁粉,反应温度自动上升,注意控制温度不超过 70℃( 必要时可冷却), 待铁粉加毕,于 40~45 ℃保温反应 2h。抽滤, 滤渣以少量水洗涤两次,滤液以稀盐酸酸化至 pH 5 。滴加饱和硫化钠溶液调 ~ ,沉淀反应液中的铁盐,抽滤,滤渣以少量水洗涤两次,滤液用稀盐酸酸化至 pH 6 。加少量活性炭, 于 50~60 ℃保温反应 10 min , 抽滤, 滤渣用少量水洗涤一次, 将滤液冷却至 10℃以下