阿折地平合成工艺研究.doc

阿折地平合成工艺研究.doc阿折地平合成工艺研究【摘要】高血压是影响人类健康的常见疾病, 目前我国高血压人群已突破 , 每年因高血压及并发症致死的人数已居因病死亡人数前列, 抗高血压药物的研究一直是药物开发的重点。二氢吡啶类钙拮抗剂是一类上市品种多、临床应用广和降压作用强的心血管疾病治疗药物。阿折地平是一种新型的钙拮抗剂, 临床应用于高血压疾病的治疗, 具有平稳温和降压、疗效显著, 对心率影响小的特点, 具有良好的应用前景。本文就阿折地平的合成工艺进行了研究。我公司阿折地平合成工艺是以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料,经 N- 烷基化环合、酯化、 Pinner 合成得到 1- 二苯甲基-3- 氮杂环丁烷基脒基乙酸酯,然后与 2-( 3- 硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯发生 Knoevenagel 反应得到。再经转晶得到α晶型的阿折地平。本文在合成方法上进行了改进,降低成本、减少污染,具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好等特点,适合规模生产。【关键词】高血压;二氢吡啶类钙拮抗剂;阿折地平;工艺改进 0. 引言目前我国高血压患者人数已超过 亿,每年还在以 1000 万的人数继续增加。而且,高血压已不再是中老年人的“专利”, 30 岁以下的人高血压的患病率已达到 10% ,上升趋势远高于老年人。高血压是心血管疾病的主要因素之一, 若不及时有效控制易导致严重后果。高血压病因复杂,涉及遗传、环境、神经、内分泌、血流动力学、细胞内离子浓度等多方面。其中细胞内钙离子具有极其重要的生理功能,钙拮抗剂通过调节细胞内钙离子的浓度, 促进血管平滑肌舒张, 尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显, 导致外周血管阻力降低, 血压下降; 对心脏而言, 钙拮抗剂能阻滞钙离子内流, 相应降低心脏做功, 减少心肌耗氧量, 对缺血心肌具有保护作用和抗心肌肥厚作用。因而钙拮抗剂广泛应用于治疗高血压、心肌缺血和慢性充血性心力衰竭等。钙拮抗剂按化学结构可分为: 二氢吡啶类、芳烷基胺类和苯丙硫氮杂卓类, 二氢吡啶类钙拮抗剂是上市品种多, 临床应用广和降压作用强的一类钙拮抗剂,其具有良好的市场。阿折地平是一种新型的二氢吡啶钙拮抗剂,具有良好的药理性质,平稳温和降压,疗效显著,对心率影响小,不激活血管紧张素原- 血管紧张素- 醛固酮系统,与血管组织亲和力高,舒张外周血管的作用是硝苯地平的5~ 10 倍,降低全身血管阻力,但不影响正常血压变化。阿折地平是由日本三共( Sankyo )制药公司和宇部( Ube )公司联合研究开发,于 2003 年2 月以商品名 Calblock 在日本上市, 专利优先权日期为 1986 年 10 月。 1. 阿折地平合成路线我公司阿折地平合成路线采用的是通用的 Hantzsch 合成法,如下图所示以环氧氯丙烷(表氯醇)(2 )与二苯甲胺( 3 )为原料,经环合、酯化和 Pinner 脒合成得到化合物( 7) ,其中还有一个关键的中间体( 10) 是以间硝基苯甲醛(8) 和乙酰乙酸异丙酯(9) 为原料制的,经 Knoevenage l 反应生成阿折地平粗品,再经转晶得到α晶型的阿折地平( 1)。本文以上述文献路线为基础, 对部分合成工艺进行了优化, 并对所需的α- 晶型的制备工艺进行了研究,研究成果已经通过企业产业化大生产验证。 2. 阿折地平工艺研究 1- 二苯甲基-3- 羟基氮