肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移.doc

1 肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移【摘要】淋巴结转移是肿瘤转移的重要途径, 也是判断预后的主要指标。随着淋巴管内皮标记物的发现, 关于肿瘤如何诱导淋巴管生成及促进肿瘤的淋巴结转移成为研究的热点。现将肿瘤淋巴管生成及其调节、淋巴管内皮标记物以及淋巴管生成与肿瘤转移诸方面作一综述。【关键词】肿瘤淋巴管生成淋巴结转移肿瘤淋巴结转移是大部分肿瘤难于治疗、导致死亡的重要原因,存在淋巴结转移与否对评估患者预后有重要价值。以前已有一些关于肿瘤细胞如何诱导肿瘤相关的淋巴管生成, 促进肿瘤的淋巴结转移及肿瘤细胞如何从原发肿瘤逃逸并如何进入淋巴管的研究。但随着淋巴管标记物的发现,肿瘤淋巴管生成及淋巴结转移又成为一个新的研究热点。本文就肿瘤淋巴管生成及其调节、淋巴管内皮标记物以及淋巴管生成与肿瘤转移等作一综述。 1 肿瘤淋巴管生成及其调节 2 淋巴管是肿瘤细胞转移的主要途径。因此,研究肿瘤组织中淋巴管的生成及其调节因素对研究肿瘤淋巴结转移有重要意义。在成熟的组织中, 毛细淋巴管是从已有的淋巴管上以出芽方式生长, 这与新生血管自毛细血管或毛细血管后静脉出芽生长类似。但肿瘤组织中是否有新生淋巴管和功能性淋巴管存在争议。 1杄1 肿瘤组织中功能性淋巴管的分布及结构特点 Pader a等[1 ]研究推测瘤内缺少功能性淋巴管可能原因是:逐渐生长的肿瘤细胞使瘤内压力增高, 淋巴管坍塌; 瓣膜结构的缺少不能有效地摄取组织液;浸润的肿瘤细胞破坏淋巴管。并用3 种不同显微淋巴管造影术测定肿瘤淋巴管, 发现血管内皮生长因子_C(Vascular endothelial growth factor_C,VEGF_C) 过表达组在肿瘤边缘淋巴管直径增加 26%, 瘤周淋巴管出现与正常淋巴管相似的六角型结构,85 %的功能性淋巴管表达在肿瘤边缘及正常组织, 没有瘤内深部的淋巴管连接到肿瘤外功能性淋巴管, 并提出瘤周淋巴管足以使肿瘤转移。另有研究则显示存在瘤内的功能性淋巴管, 并且与肿瘤淋巴结的转移、预后相关。研究表明, 瘤周的淋巴管对肿瘤转移更有意义, 并发现肿瘤周围的淋巴管数目较多, 且与淋巴结转移相关[2]。导致众多研究结果不一致的原因①选用不同的淋 3 巴管标记物显示淋巴管内皮;②缺乏区别淋巴管及血管的标记物; ③通过注射技术不能鉴别瘤内的淋巴管结构。 1杄2 肿瘤淋巴管生成因子 VEGF_C 和_D 是肿瘤细胞分泌的促淋巴管生成因子, 通过酪氨酸激酶受体血管内皮生长因子 受体_3(Vascular endothelial growth factor receptor_3,VEGFR_3) 的途径促进淋巴管生成及肿瘤淋巴结转移。 VEGF_C 和_D 蛋白最初为一种前脯氨酸多肽,产物经过蛋白水解具有活性, 可同时结合并激活 VEGFR_2 和_3, 分别发挥血管生成和淋巴管生成的作用, 因此, VEGF_C 和_D 既有诱导血管生成的能力,又能诱导淋巴管生成。免疫组化显示 VEGF_C 和_D 主要表达在癌细胞胞浆。 VEGF_ C 和_D 也可以分别在肿瘤周围的炎性细胞、淋巴管和血管的上皮细胞表达。由于 VEGFR_3 主要在淋巴管内皮表达,故 VEGF_C 和_D 的功能主要是通过 VEGF_C 和_D 及 VEGFR_3 的信号系统来促进淋巴管生成。 1杄3 淋巴管生成及调节因素 VEGF_ C和_D通过 VEGFR_ 3 信号转导在肿瘤淋巴管的生成、存活、再生的机制还不清楚, 但在 VEGF_C 和_D 促进淋巴管生成及肿瘤的淋巴结转移研究中能得到证实。肿瘤细胞通过自分泌生长的刺激模式调节淋巴管生成。 VEGF_D 在肿瘤细胞中合成, 由旁分泌方式作 4 用在内皮细胞促进肿瘤血管及淋巴管发生[3]。 VEGF_D 的蛋白在淋巴管内皮及肿瘤细胞中均有表达,而 mRNA 只在肿瘤细胞中表达, 提示蛋白水解过程发生在癌细胞内。 Krishna n 等[4] 研究表明 VEGF_C 和_D 在培养的肿瘤细胞中不表达, 但在瘤体内表达, 提示肿瘤微环境的分子组成可能对决定这些因子的表达具有举足轻重的作用。在 VEGF_D 基因缺陷型的突变鼠中,没有表现出淋巴管缺陷的相应病理学改变。这表明 VEGF_D 在淋巴管生成中没有起到主要作用, 可能由未知的配体作用于 VEGFR_3 以补偿 VEGF_D 的功能[ 5]。在 VEGFR_3 的基因敲除鼠的研究中,出现原始脉管丛塑型缺陷, 胚胎是致死性的。 VEGFR_3 的抗体 mF4_31c 能抑制 VEGFR_3 介导的淋巴管出芽生成,但对已存在的淋巴管不受影响[6], 也可以诱导已经形成的淋巴管退化, 而对血管无影响。环氧化酶_2 可通过 EP1/Src/HER22/Neu 途径上调 VEGF_C 基因表达[7,8]。 Fra