胰岛素及胰岛素类似物的研究进展.doc

胰岛素及胰岛素类似物的研究进展在不改变 INS 活性前提下制备以多聚体形式存在的 INS ,内含过量球蛋白,鱼精蛋白,调 pH 至3 ,使之成为可溶性溶液,其缺点①刺激性大, 加入外源性蛋白具有抗体性。②其起始时间慢, 持续时间长而难确定其满意剂量,造成吸收和药效不稳定[ 4]。 预混胰岛素含有标示百分比的速效胰岛素和中效胰岛素。诺和灵 30R 是含 30% 的短效R和 70% 的中效 N 胰岛素; 诺和 50R 是含 50% 的短效 R 和中效 N 胰岛素; 优泌林 70/30 是含 30% 的短效 R和 70% 的中效 N 胰岛素; 缺点: 由于是预混,只有有限的混合方案,对于一些比较特殊的混合要求难以达到[5]。2 非注射胰岛素制剂长期频繁注射胰岛素给患者带来很大痛苦和不便,同时易导致低血糖, 皮下脂肪萎缩等不良反应。多年来, 国内外药学家一直致力于胰岛素非注射方式新剂型的研究, 其制剂品种有肺部吸入制剂, 口服或口腔黏膜吸收给药制剂,透皮制剂、泵、微囊、脂质体等[ 6]。 吸入制剂(1 )经肺吸收前吸入胰岛素有 2 种剂型,干粉状和可溶性液体两种, 使用时经雾化由肺泡吸收。肺表面积大且渗透性好, 故肺成为胰岛素给药的理想途径。通过吸入给药能有效地释放大分子药物, 这些药物可达到肺深部的肺泡, 在此可被迅速吸收进入血液循环。多项研究表明, 吸收性胰岛素气雾剂能够明显降低空腹及饭后血糖, 口服降糖药疗效差的患者联用胰岛素气雾化能够明显的改善血糖。目前主要的吸入胰岛素产品有辉瑞公司的胰岛素干粉制剂, Exubera 、诺和诺德公司的吸入型液体配方制剂, NN1998 ( AERX IDMS )、礼来公司的吸入干粉剂、 Alkermes 公司的 AIR 肺部药物输送制剂。 Exubera 系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂,正在研究应用于1型和2 型糖尿病治疗。 Bindr a 等研究发现,使用 Exuber a 的患者 HbA 1 浓度降至 7% ( 与注射组相比)[7]。 AERX 系统使用将胰岛素液体雾化后, 从具有数以百计激光打孔的喷嘴中喷出,吸入的胰岛素起效非常快[ 8]。研究表明经 AERX. IDMS 吸入胰岛素起效时间与皮下注射 Aspart 虽无明显差异, 但明显比皮下注射常规人胰岛素短, 而持续时间与皮下注射常规胰岛素无明显差异,但比皮下注射 Aspart 长。 AIR 系统采用许多常用的辅料制成微粒, 几何粒径为 5~ 30μm, 气动力学粒径为 1~5μm, AIR 的大几何粒径和小气动力学粒径其他普通肺部给药制剂具有以下优点: 在相同质量的情况下,大粒子所需分散力较小粒子小得多[ 9]。 口服制剂传统的胰岛素为皮下注射, 胰岛素在外周血管滞留较长, 不能模拟生理性胰岛素分泌,且具有创伤性,其吸收也因注射部位、深度、皮温、运动甚至烟酒等因素而受影响, 此外, 使用不方便, 病人依从性差。口服胰岛素模拟生理性胰岛素分泌, 用药方便, 但其存在以下障碍: 胰岛素分子过大且为亲水性故不能通过黏膜;胃肠道摄取胰岛素的生物利用度极低, 胃肠道内胰岛素被酶分解并发生化学降解。目前有多种措施可克服以上问题, 如利用吸收促进剂、黏膜表面活化剂及溶血卵鳞脂等造成肠壁损伤而增加其通透性,有些螯合剂能与肠黏膜上一些活性离子结合,