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华法林的使用
一、作用机制华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用华法林的使用
一、作用机制华法林的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。华法林(coumadin)通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的。华法林在抗凝的同时,还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。<Pclass=MsoNormalstyle="TEXT-INDENT:24pt;mso-layout-grid-align:none">华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓,抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓(化栓)的作用,使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时,机体清除血栓的机制(纤溶)作用的结果。
  二、药效学和药代动力学华法林口服生物利用度好,起效和作用时间可以预测,在健康个体,口服90min后血浓度达到高峰。消旋体的华法林半衰期36~42h,在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值,但人乳汁中未发现有华法林存在。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚,代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄,很少进入胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林的剂量反应(国际标准化比值)关系变异很大,受许多因素影响,因此需要严密监测。
  三、华法林的监测损伤释放的组织因子(因子III)与因子VII结合成复合物激活因子X,活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)变成凝血酶(因子IIa),同时因子III/VIIa复合物还激活因子IX,对凝血瀑布反应起放大作用。华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性,因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(凝血酶原时间,PT)来调整剂量。PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶,在体外激活外源性凝血系统,计算血浆发生凝固的时间,PT越长,凝血因子受抑制的程度越明显。临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源,每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同,这样即便同一份血浆,使用不同的试剂测得的PT不同,无法比较和进行标准化,不便于临床诊断和用药监测。临床使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI,其中ISI为国际敏感指数,代表凝血活酶的促凝活性(敏感性);PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。虽然同一份血浆使用不同试剂测得的PT不同,但如采用INR结果都是一样的。原则上ISI越接近1越好,如果ISI较大,那么PTR较小的误差也会导致INR很大的变化,即误差被放大了。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的因子II水平